Enkele overpeinzingen volgend op de kwartaalcijfers en de webcast van vorige week.
1. ACR20 uitkomsten de FINCH -trials hebben gezorgd voor een vertekend beeld voor wat betreft de werkzaamheid van filgotinib tegenover upadacitinib. EMA heeft al eerder besloten ACR20 niet langer als eindpunt te gebruiken vanwege de tekortschietende betrouwbaarheid. De uitkomsten berusten al te zeer op subjectieve en oncontroleerbare bevindingen van de deelnemers aan de trial. Voor de FDA is het kennelijk een brug te ver om het Europese besluit te volgen (not-invented-here).
2. Met het door de FDA afgedwongen onderzoek naar de testiculaire toxiciteit van filgotinib hebben de Amerikaanse autoriteiten zichzelf en de toekomstige gebruikers geen goede dienst bewezen. Men heeft overhaast een slecht uitgewerkte richtlijn uitgevaardigd, die het onderzoekstraject van filgotinib ernstig lijkt te vertragen, terwijl de kans op 'harde' uitkomsten gering is. Het tweede Manta onderzoek is klaarblijkelijk nodig om het bureaucratische prutswerk (mijn woorden) van de FDA te camoufleren. De ironie wil dat om de Amerikaanse autoriteiten te gerieven, patiënten in Europa aan extra onderzoek worden onderworpen, wat niet door de Europese toelatingsautoriteiten wordt gevraagd.
3. Overigens is het management van Galapagos wel zo verstandig om niet te speculeren over dit gevoelige onderwerp. Dat kan alleen maar frictie opleveren met de machtige toelatingsinstantie.
Bovendien speelt de FDA een relatief belangrijke rol in de industriepolitiek van de federale overheid, in tegenstelling tot bijvoorbeeld EMA, die een veel neutraler positie inneemt. Het stimuleren van concurrentie tussen farma-bedrijven via regelgeving, maar ook informeel is eerstgenoemde niet vreemd. Tegen die achtergrond heeft men altijd kritisch gekeken naar het quasi-monopolie van Abbvie's Humira. Men is er bepaald niet uit om upadacitinib een voorkeursbehandeling te geven, nu een ander Amerikaans bedrijf, namelijk Gilead, een veiliger concurrerend middel naar de markt wil brengen.
Het heeft mogelijk wel als consequentie dat de FDA zich eerder gedwongen zal zien te accepteren dat de Manta-resultaten pas later in de lopende registratieprocedure mogen worden ingediend, eventueel zelfs als fase-4 trial ná registratie
4. De toekomstige filgotinib-omzet van Gilead - daarmee ook de royalty-inkomsten van Galapagos - wordt sterk bepaald door de prijsstelling van upadacitinib. Vooralsnog is er geen zicht op een door biotechnologie vervaardigde opvolger (lees: monoklonaal antilichaam) van adalumimab (Humira) en zal AbbVie verder moeten met het in eigen huis ontwikkelde 'small molecule'. Logischerwijs zal de onderneming in de Verenigde Staten de prijs van het aldaar nog door een octrooi beschermde Humira willen matchen. Die prijs zal ook het vertrekpunt zijn van overzeese prijsonderhandelingen. Dat is gunstig voor de omzet van filgotinib en daarmee ook voor Galapagos. Men moet hierbij tevens voor ogen houden dat Humira en zijn biosimilars 40% non-responders scoort en filgotinib 10 tot max. 15%. De non-response wordt bij Humira pas na 3 á 4 maanden zichtbaar, bij filgotinib aanzienlijk eerder (zo'n 2 weken, als ik me goed herinner). Voor een chronisch te gebruiken middel is de relatieve besparing gering, maar een positief, psychologisch effect is er wel degelijk
5. Interessant is ook de discussie over de opvallende placebo-scores bij het ACR20 eindpunt. Onduidelijk is en blijft waar die hoge scores aan zijn te wijten (of te danken, zo u wilt): een (over)vertegenwoordiging van patiënten uit Oost-Europese landen of uit India. De CMO van Galapagos houdt erop dat de deelnemers aan de trial het liefst wil blijven deelnemen omdat de standaardbehandeling in die landen zoveel slechter is dat men gunstiger effecten rapporteert dan men werkelijk ervaart. Het is teleurstellend dat we het van vermoedens moeten hebben, en niet van kwantitatieve zekerheden.
6. Voor diegenen die destijds Ablynx volgden, is dit overigens geen onbekend onderwerp. Het RA-medicijn vobarilizumab kende op het eindpunt ACR20 een placeboscore van meer van 75%. Mede om die reden heb ik altijd mijn twijfels gehad bij het vergelijken van 'placebo-adjusted scores' tussen twee medicijnen, die niet 'head-to-head' in één onderzoek zijn onderzocht. In de analytische chemie bijvoorbeeld is alom bekend dat verschilmetingen extra onbetrouwbaarheid met zich meebrengen vanwege de mogelijkheid dat (zowel toevallige als systematische) fouten van de afzonderlijke metingen tegen elkaar kunnen wegvallen, maar evenzeer elkaar kunnen versterken. Extra voorzichtigheid is dus geboden.
7. CEO Van de Stolpe met zijn team kan bogen op een prachtig 'track record'. Hij maakt waar wat hij belooft en wendt als kleine onderneming snel het steven als er zich betere kansen voordoen. Dat maakt het verschil met de grote 'corporate's. Geen in steen gebeitelde strategie, maar gezond opportunisme, gedreven door verse inzichten.
Misschien dat sommigen hier op het forum zich het nog herinneren. Er moest verantwoording afgelegd naar de aandeelhouders over de forse hoeveelheid cash op de balans, opgehaald via emissies. Is bedoeld om een interessant molecuul van een derde partij te inlicenseren. Nee toch maar niet, niet teveel concurrentie van de grote jongens. Dan maar gebruiken om een kleine, ondergewaardeerde biotech over te nemen, ergens in Europa. Nee bij nader inzien ook dat niet, want de eigen pipeline creëert een snel uitdijende financieringsbehoefte en cash biedt je een sterkere onderhandelingspositie. Met een licht, maar goed bedoeld cynisme: consistent in de inconsistentie!
8. Waarom ook het veelbelovende CF-program na een eerste lichte tegenvaller afgestoten aan AbbVie, die er nota bene nog geld over had ook? Was er een nieuw inzicht ontstaan over de faalkansen van de zelf ontwikkelde potentiatoren en correctoren, een inzicht waar AbbVie absoluut geen weet van had? Het afstoten van het programma kon op goedkeuring van de markt rekenen, want dan kon Galapagos investeren in minder risicovolle projecten. Een vreemde redenering naar mijn mening: waarom zou de R&D in een nieuw molecuul plotseling minder riskant zijn dan in een CF-molecuul, waarvan je weet in welke richting moet zoeken?
Gelukkig kwam even later de aap uit de mouw: het Toledoproject, waarmee mogelijk een superieure opvolger van filgotinib naar de markt wordt gebracht. Typisch een voorbeeld van strategie denken waarmee de door Van de Stolpe licht verfoeide Big Pharma ook vaak succes heeft: een lange-termijn visie gericht op het opbouwen van sterke, op continuïteit gerichte positie in een vertrouwd ziektedomein. Galapagos heeft meer en meer weg van een grote 'corporate' dan het zelf beseft! Think Big, maar vooral Act Big!