Beste Kwiebes
Het korte antwoord is: we weten zeer weinig van Toledo zolang Galápagos niets prijsgeeft over de target en het werkingsmechanisme. Het enige dat Galápagos losliet is dat het een serie kandidaatmedicijnen betrof met een nieuwe, dubbele werkingsmechanisme die aan de ene kant een remmende werking op ontstekingaanjagende cytokines en aan de andere kant een stimulerende werking op ontstekingremmende cytokines.
De lange versie is: Meer dan anderhalf jaar geleden maakte Maxen dit draadje aan met inleidende bijdragen die nog steeds zeer lezenswaardig zijn.
De geheimzinnigheid rondom Toledo, met als doel zoveel mogelijk onderzoek doen, patenten vastleggen, trials starten en voorsprong op de concurrentie krijgen, had in dit draadje als resultaat dat forumleden zelf op onderzoek gingen. Op Beursig hadden Pate en DVM_PhD een nieuw, door Galápagos geschreven patent gevonden die op 6 juni 2019 gepubliceerd was. Op 8 juni bracht Lama Daila dit nieuws naar dit draadje.
Dat was een koude zaterdag met veel regen en wind, een ideale dag om voor het eerst van mijn leven een patent te lezen. In de derde en vierde alinea: "In gezonde mensen wordt een ontsteking binnen de perken gehouden door een samenspel van anti-ontsteking mediatoren en cytokines, zoals interleukine-10 (IL-10), geproduceerd door cellen die "onderdrukkend" of "regulerend" worden genoemd. Dit normale proces leidt tot de vermindering van pro-ontsteking cytokines als TNFa en IL-12, gepaard gaande met een toename van anti-ontsteking cytokines als IL-10 en TGFb. Het resultaat is een zogenaamde tolerogenische omgeving."
Ik kreeg de ingeving (in het Pinksterweekend; toeval?): Tolerogenisch, Toledo, een academisch woordgrapje?
In de daarop volgende dagen sloot alles wat we lazen in het patent naadloos aan op de schaarse aanwijzingen die Galápagos gegeven had. Het blijft dus speculeren, maar sindsdien gaan we er in dit draadje van uit dat Toledo draait om de remming van SIK-1, SIK2 en/of SIK3 (en niet om remming in de JAK/STAT reactiepaden).
Zoals er verschillende JAK/STAT remmers bestaan van verschillende leveranciers, zo wil Galápagos de concurrentie bij voorbaat al wegvagen door de verschillende SIK1/2/3 remmers zelf te maken om zo alleen met zichzelf te hoeven concurreren in ontstekingsziekten. Galápagos zag echter wel in dat sterke partnering met behoud van R&D-kracht essentieel begon te worden om de Toledo- en andere programma's tot een goed einde te brengen. Een prachtdeal met Gilead volgde.
In december zag WiC32 GLPG3970 als speerpunt van het Toledoprogramma en speculeerde verder over GLPG3312 en GLPG4399 en de bijbehorende SIK 1/2/3 targets.
Ook in december bracht Lama Dalai een nieuw patent binnen met het verzoek aan mij en anderen om de verschillen boven water te krijgen. Waar ik eerst dacht dat het om een aanvulling ging van het patent uit juni 2019, bleek me later dat het om 398 nieuwe moleculen te gaan. Dat zou betekenen dat de moleculen uit het juni-patent er bij opgeteld, het Toledo-programma bestaat uit 705 kandidaatmedicijnen! Die natuurlijk lang niet allemaal de klinische fase halen, dat spreekt voor zich.
Galápagos maakte in die periode ook bekend dat het een vierde en vijfde generatie Toledo-moleculen zou onthullen in 2020 en dat 50% van de beschikbare menskracht ingezet wordt op Toledo. Er komt nog veel aan.
Op de hoogte gehouden door WiC32 en WST, leerden we dat dit voorjaar GLPG3312 niet oraal gegeven kan worden wegens toxiciteit in die toediening. Verder leerde Rekyus ons dat geheimhouding van de target in principe tot aan het goedkeuringsproces kan duren.
Intussen ontdekten WiC32 en ik recente publicaties waaruit op valt te maken dat de betekenis van de SIKs, ontdekt in 1999, gaandeweg beter onderzocht werd in de afgelopen twintig jaar. In eerste instantie werd SIK-remming onderzocht in diabetes en oncologie. Gedurende die onderzoeken viel op dat SIK-remming de schakelaar kan zijn tussen M1 macrofagen (ontsteking stimulerend) en M2 macrofagen (ontstekingsremmend). Dat brengt ons terug naar de eerste bijdragen van Maxen in dit draadje en naar de dubbele punch van Piet Wigerinck.