Een nieuwe chimere antigeenreceptor (CAR) T-cel (CAR-T) therapie gericht op B-cel maturatie antigeen (BCMA) is goedgekeurd voor een fase 1 klinische studie bij recidiverend / refractair multipel myeloom. De allogene therapie, CYAD-211 van Celyad Oncology, is uniek in zoverre dat het short-hairpin RNA (shRNA) -bewerking gebruikt om de CD3-zeta-component van de T-celreceptor (TCR) omver te werpen. Het is een eersteklas CAR-T-kandidaat, wat betekent dat het de eerste CAR-T-therapie zou zijn die gebruikmaakt van deze benadering van genbewerking.
“Wij zijn de vierde allogene CAR T-celtherapie gericht op BCMA. Het is een zeer competitief landschap, dat autologe T-cellen, Bispecifieke T-cel-engagers en antilichaam-medicijnconjugaten omvat ”, zegt Filippo Petti, CEO van Celyad Oncology.
Celyad werkte samen met Dharmacon, een bedrijf van de Horizon Discovery Group, om hun shRNA-vectoren te ontwerpen, een benadering waarvan ze hopen dat deze verschillende voordelen zal opleveren bij het creëren van een allogene, standaardbenadering.
"We wilden de proef doen met een klinisch gevalideerd doelwit voor de eerste zes patiënten om de veiligheid te controleren - we willen gevestigde technologie bereiken waarop we kunnen voortbouwen en we moeten uitzoeken hoe onze technologie zich vertaalt in de kliniek," zei meneer Petti.
De beste keuzes van vandaag voor u op het gebied van kankertherapie-adviseur
Onderzoek naar CAR-T-werkzaamheidsbeperkingen bij chronische lymfatische leukemie
Kan het kweken van CAR T-cellen met Ibrutinib hun werkzaamheid bij CLL verbeteren?
CAR-NK-cellen maken hun debuut bij hematologische kankers
“De shRNA zit in dezelfde vector als de CAR en de positieve selectiemarker. We zijn dan in staat om de populatie te verrijken voor de positieve selectiemarker - het betekent dat de CAR en de shRNA er allebei zijn, het is een eenstapsproces, het is een modulaire benadering van hoe we denken over CAR T-cellen, 'zei Petti.
Petti beweert dat deze benadering voordelen kan bieden voor snellere fabricage, productie, efficiëntie en mogelijk persistentie van de therapie.
"Elke keer dat je de cellen die TCR-positief zijn, moet uitputten, wil je niet dat ze rondscharrelen - hoe minder manipulatie- en uitputtingsstappen je hebt, je behoudt een grotere populatie van deze cellen, wat resulteert in kostenbesparing en meer efficiëntie," zei Petti.
Er zijn verschillende belemmeringen voor autologe T-celtherapieën, waaronder de kosten, de lange productietijd en de aanvullende overweging die veel patiënten met recidiverende ziekte vaak hebben - dat ze waarschijnlijk eerder zijn behandeld met verschillende soorten immunosuppressieve therapieën, die hun T-cellen.
"Dit is een allogene benadering, wat betekent dat de CAR T-cellen zullen worden gegenereerd uit donor-afgeleide T-cellen", zegt Djordje Atanackovic, MD, medisch oncoloog en wetenschappelijk directeur van het Multiple Myeloma Programme en codirecteur kankerimmunotherapie bij Huntsman Cancer Institute. / Universiteit van Utah. "Dit heeft mogelijk het voordeel dat ze T-cellen kunnen gebruiken die‘ fitter ’zijn dan die van patiënten die na meerdere chemotherapiebehandelingen zijn verzameld,” voegde hij eraan toe.
"De meeste CAR T-celtherapieën voor myeloom zijn op dit moment autoloog", zei Deepu Madduri, MD, medisch oncoloog en assistent-professor in de geneeskunde voor het Tisch Cancer Institute in het Mount Sinai Hospital in New York. "We hebben niet echt zoveel processen; we hebben wel wat meer allogene CAR T-cellen van de plank nodig, aangezien het 5-6 weken duurt om autoloog te produceren, ”voegde ze eraan toe.
Voor CYAD-211 put het bedrijf de CD3 zeta-component van de natieve TCR uit, maar de shRNA-benadering betekent dat dit een significante vermindering van de expressie kan zijn, in plaats van volledige ablatie van het gen met behulp van CRISPR-Cas9 of andere vergelijkbare bewerkingstechnieken. .
We zullen moeten zien wat er gebeurt met CD3-zeta; we hebben niet veel proeven om te zien wat hiermee gebeurt, en we zullen moeten zien wat de bijwerkingen zijn en of deze shRNA-benadering werkt, hoewel het haalbaar lijkt, ”zei dr. Madduri.
CAR T-cellen zijn teruggelopen door talrijke bijwerkingen van hun eerste onderzoeken bij kinderen met recidiverende leukemie, waarbij het cytokine-release-syndroom (CRS) resulteerde in enkele vroege sterfgevallen.
Allogene benaderingen worden doorgaans geassocieerd met graft-vs-host-reacties en, meer in het algemeen, ernstiger immuunreacties, waaronder CRS, ”zei dr. Atanackovic. CRS wordt nu als grotendeels beheersbaar beschouwd vanwege het gebruik van IL-6-remmers zoals tocilizumab, maar neurotoxiciteit met CAR T-cellen in het algemeen en GVHD met allogene benaderingen zijn aanzienlijke zorgen.
“Het belangrijkste om op te letten is GVHD; het tweede is het CRS en neurotoxiciteit. Mensen denken dat myeloom-CAR's veel toxiciteit hebben, maar ze worden eigenlijk goed verdragen in vergelijking met de lymfoom-CAR's. Normaal gesproken zien we CRS van graad 1 en 2, maar ik denk dat de grootste voor standaard CAR's GVHD verergert, ”zei Dr. Madduri.
Naast deze bijwerkingen werd begin juli 2020 een Cellectis-onderzoek (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04142619) met allogene CAR T-cellen gericht op CS1 in multipel myeloom door de FDA opgeschort nadat een patiënt in het onderzoek een fatale hartaandoening had doorgemaakt. arresteren.
“Helaas hebben we onlangs sterfgevallen gehad met allogene CAR T-cellen die zich richten op CS1 in myeloom. Ik zou op dit moment enigszins aarzelen om allogene benaderingen na te streven zonder meer informatie over de sterfgevallen die onlangs plaatsvonden, ”zei dr. Atanackovic.
Bovendien ondervond meer dan tweederde van de patiënten met multipel myeloom in een klinische studie (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04142619) met GlaxoSmithKline's BCMA-gerichte antilichaam-geneesmiddelconjugaat belantamab fadotin zichtproblemen gerelateerd aan het hoornvlies, waarbij iets minder dan de helft ten minste 1 ernstig probleem.
Celyad is van plan om tegen het einde van 2020 te beginnen met de fase 1-studie naar dosisverhoging van CYAD-211 en zal patiënten met recidiverend / refractair multipel myeloom inschrijven.
Openbaarmaking: Dr. Madduri maakte financiële banden met de farmaceutische industrie bekend.
Noot van de redacteur: dit artikel is bijgewerkt op 9/9 om CD37 naar CD3 zeta te corrigeren en om een ??bedrijfsnaam te verduidelijken.