@Zuiderbuur en pe26
Of het farmacokinetische profiel van upadacitinib (ABT-494) de keuze voor een ‘extended-release’* formulering rechtvaardigt, vind ik een lastig vraagstuk. Alleen een terzake kundige wetenschapper kan die vraag adequaat beantwoorden. Ik niet dus, ik kan slechts aan de hand van wat algemene principes tot een voorzichtige conclusie komen. Dus voor wat het waard is:
- de octrooiaanvraag voor Compound 1 (lees: ABT-494) bevat een fraaie volzin die in Jip-en-Janneke taal omgezet, het volgende stelt: “we hebben geen gegevens over de klinische werkzaamheid, maar we menen op grond van het farmacokinetisch profiel dat een gewone tablet of capsule (zonder enige vorm van vertraagde afgifte) tweemaal daags ingenomen beter is dan een eenmaal daagse toediening.” Over een open deur intrappen gesproken!
- je kunt volgens mij niet stellen dat deze (quasi-) vaststelling de reden was voor AbbVie om een ‘extended-release’ tablet voor eenmaal daagse toediening te ontwikkelen.
- er zijn m.i. slechts twee redenen om een ‘modified-release formulation’** te willen gebruiken: i) om een bepaald gewenst therapeutisch effect of ii) een betere therapietrouw bij de patiënt te bewerkstelligen. Een voorbeeld van het eerste is een geneesmiddel met een nauw therapeutisch venster, dus waarvan de werkzaamheid sterk vermindert zodra een minimum plasmaconcentratie is bereikt of een ernstige bijwerking optreedt zodra een bovengrens wordt overschreden. Bij upadacitinib speelt dit niet.
- het gaat derhalve om therapietrouw ingeval van AbbVie's upadacitinib; in Abstract Number 1629 van de 2016 ACR/ARHP Annual Meeting staat expliciet beschreven: “To enhance patients’ compliance, an extended-release formulation was developed targeting to achieve comparable exposures with the 6 mg and 12 mg BID of the immediate-release formulation with once-daily (QD) administration (re. ABT-494).”
- soms bemoeit de marketing-afdeling van een geneesmiddelenbedrijf zich in een vroeg stadium met de opzet van de klinische onderzoeken. Zo wordt een ‘extended-release’ formulering als een marketing asset gezien, vooral wanneer men weinig andere pluspunten bij het nieuwe middel vermoedt. Dat lijkt hier het geval.
- AbbVie loopt dus best een risico door te kiezen voor de ontwikkeling van een niet per sé noodzakelijke eenmaal daagse formulering en dan ook nog eens in combinatie met (dag)doses die niet overtuigend zijn onderzocht.
En wat betreft filgotinib:
- er is m.i. geen ‘sustained release’ van filgotinib ontwikkeld omdat daar absoluut geen aanleiding toe is. Zo simpel is het (denk ik).
- de zorg dat er niet voor de beste toedieningsschema is gekozen in de FINCH studie lijkt me ongegrond. Kijk bijvoorbeeld in het onderzoeksartikel van Namour, F., Diderichsen, P.M., Cox, E. et al. Clin Pharmacokinet (2015) 54: 859. doi:10.1007/s40262-015-0240-z met de titel: Pharmacokinetics and Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling of Filgotinib (GLPG0634), a Selective JAK1 Inhibitor, in Support of Phase IIB Dose Selection. Daar staat onder meer te lezen: “After repeated dosing, steady state for filgotinib plasma concentrations was attained by day 2, regardless of the dose and dosing regimen (once or twice daily).”
- niet alleen is de farmacokinetiek (PK) van filgotinib anders dan die van upadacitinib, maar ook de farmacodynamica (PD). Het eerste beschrijft hoe het geneesmiddel door het lichaam wordt opgenomen, verdeeld, gemetaboliseerd en uitgescheiden, het tweede beschrijft hoe het lichaam reageert op het toegediende geneesmiddel.
- ook is de dosering van filgotinib in de verste verte niet vergelijkbaar met die upadacitinib en andere JAK-remmers zoals baricitinib. Bij een min of meer vergelijkbaar molecuulgewicht is de dosering ruwweg het tienvoudige: dat wijst op een uniek werkingsmechanisme op het cytokinecomplex, zonder dat daar een duidelijke verklaring voor is (zoals isomerie). Het heeft dus weinig of geen zin om conclusies te trekken voor filgotinib op basis van onderzoeksuitkomsten voor upadacitinib. Waar rook is, is niet altijd vuur.
* ‘Extended release formulation’: A dosage form that allows at least a twofold reduction in dosage frequency as compared to that drug presented as an immediate-release (conventional) dosage form. Examples of extended-release dosage forms include controlled-release, sustained-release and long-acting drug products. Zie onder meer het leerboek ‘Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics’.
** ‘Modified-release’ drug products omvatten: ‘extended-release’, ‘delayed-release’ en ‘targeted-release products’ en ‘orally disintegrating tablets’ (ODT).