Forum: Galapagos » Galapagos 2018. De inhoudelijke discussie. » Pagina: 23 | Belegger.nl

Galapagos 2018. De inhoudelijke discussie.

558 Posts, Pagina: « 1 2 3 4 5 6 ... 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 » | Laatste
Aantal posts per pagina:  20 50 100 | Omlaag ↓
Opop
6
Ook een toekomst voor JAK1 inhibitors bij inhalatie voor Astma?

"Genentech’s inhaled JAK1 inhibitor shows promise as a localized treatment for asthma"

www.fiercebiotech.com/research/genent...

In dit artikel wordt ook weer eens de onveiligheid van Olumiant (Baricitinib) aangehaald:
"Previous oral JAK-inhibiting compounds have been associated with side effects that would be considered unacceptable for an asthma therapy. A higher dose of Lilly’s Olumiant, for one, was given the thumbs-down by an independent FDA expert panel due to concerns about blood clots. Other risks including infection, anemia and neutropenia have also been observed in this drug class".

Nog even de link van het oorspronkelijke artikel:
Lung-restricted inhibition of Janus kinase 1 is effective in rodent models of asthma
stm.sciencemag.org/content/10/468/eaa...
lmr
0
Even over de Manta studie. Deze studie in in augustus 2017 opgewaardeerd van 200 enrollments (anticipated) naar 250 patiënten. weet iemand waarom dit destijds gedaan is, ik kon zo snel geen berichten daarover terugvinden. Is het mogelijk dat wanneer er 200 patiënten zich hebben aangemeld de studie alsnog op active not recruiting wordt gezet om zo eerder klaar te zijn?

Inmiddels staat bij de Manta studie 81 locaties weergegeven, weet iemand of de locaties op clinicaltrials ook betekend dat hier patiënten zijn gestart, of enkel dat het mogelijk is om op die locatie deel te nemen. Dus betekend de 81 locaties dat er ook ten minste 81 deelnemers zijn of is het ook mogelijk dat minder deelnemers zijn maar dat er wel op 81 locaties een mogelijkheid is om deel te nemen.

Tot slot, wat is jullie verwachting wat betreft koersverwachting wanneer Manta op active wordt gezet? Na 26 weken zullen dan de uitslagen bekend zijn. Gilead wil deze resultaten hebben om de papieren in orde te maken voor marktintroductie,dus hoe eerder Manta klaar is hoe beter. Ik gok dat dit wel een positieve boost kan geven. Primary Completion:January 2021 [Anticipated] staat nog erg ver naar voren, het zou er mooi zijn als dat in 2019 zou kunnen plaatsvinden.
clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT032...
harvester
0
quote:

lmr schreef op 25 nov 2018 om 23:21:


Even over de Manta studie. Deze studie in in augustus 2017 opgewaardeerd van 200 enrollments (anticipated) naar 250 patiënten. weet iemand waarom dit destijds gedaan is, ik kon zo snel geen berichten daarover terugvinden. Is het mogelijk dat wanneer er 200 patiënten zich hebben aangemeld de studie alsnog op active not recruiting wordt gezet om zo eerder klaar te zijn?

Inmiddels staat bij de Manta studie 81 locaties weergegeven, weet iemand of de locaties op clinicaltrials ook betekend dat hier patiënten zijn gestart, of enkel dat het mogelijk is om op die locatie deel te nemen. Dus betekend de 81 locaties dat er ook ten minste 81 deelnemers zijn of is het ook mogelijk dat minder deelnemers zijn maar dat er wel op 81 locaties een mogelijkheid is om deel te nemen.

Tot slot, wat is jullie verwachting wat betreft koersverwachting wanneer Manta op active wordt gezet? Na 26 weken zullen dan de uitslagen bekend zijn. Gilead wil deze resultaten hebben om de papieren in orde te maken voor marktintroductie,dus hoe eerder Manta klaar is hoe beter. Ik gok dat dit wel een positieve boost kan geven. Primary Completion:January 2021 [Anticipated] staat nog erg ver naar voren, het zou er mooi zijn als dat in 2019 zou kunnen plaatsvinden.
clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT032...


blijft lastige maar interessante materie.

Volgens mij werkt het zo dat aan centra die meedoen wordt toegezegd dat zij minimaal X patiënten mogen aanleveren.
Dan kan dat verhoogde aantal komen door de uitbreiding van het aantal centra (hoewel ik vermoed dat Gilead die 81 centra wel verwacht had op recruiting te krijgen)maar ook komen doordat er meer centra aangeven te verwachten er meer te kunnen recruiten dan eerder verwacht.

250 op 81 locaties is niet veel, ongeveer 3 gemiddeld per locatie.
Ik heb vooralsnog geen idee of dit positief of negatief zou moeten worden uitgelegd. Ik neig wel naar positief.

avantiavanti
8
Ik zet deze ook op inhoudelijk, omdat er nou eenmaal veel inhoudelijks instaat en niet iedereen de analyst reports interessant vindt.

Morgan Stanley 27 november 2018

Galapagos NV (GLPG.O)
Bus Trip and IPF Symposium Takeaways

Stock Rating Overweight
Price Target $131.00

We hosted investors in a meeting with Galapagos mgt. in the company's office in Basel, Switzerland, following which we attended a symposium the company coordinated on idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and their efforts in the space. Overall, we believe these discussions helped clarify mgt.'s key considerations regarding next steps with filgotinib, outlined the opportunity/unmet need in IPF, and provided further detail on ISABELA trial design. We provide key takeaways from both events below.

Mgt. meeting takeaways (CEO Onno van de Stolpe and CMO Walid Abi-Saab): The discussion with mgt. covered several aspects of the company's pipeline, but focused primarily on filgotinib and GLPG1690 in IPF.

Filgotinib: (1) Regarding the MANTA male toxicity study for filgotinib, mgt. clarified that regulators in Japan have not asked for data from this study for filgotinib regulatory filings, that discussions are needed with regulators in the EU to better understand their requirements, and that the FDA does want the data from MANTA included in filgotinib U.S. regulatory submissions; (2) Mgt. noted that the MANTA study is being conducted in ulcerative colitis (UC) patients because the FDA was concerned about the risk/benefit of JAK inhibitors in healthy volunteers; (3) Mgt. anticipates that there will eventually be ~200 patients on drug in the MANTA study, and the company plans to discuss further specifics regarding the FDA's stance on MANTA and regulatory submissions once data from the PhIII FINCH1 and FINCH3 studies of filgotinib in RA are available in early 2019; (4) Mgt. believes that the FINCH1 data will be important, and that filgotinib will have to demonstrate superiority to Humira in this study in order to match the data generated by AbbVie's oral JAK inhibitor upadacitinib (AbbVie is covered by David Risinger); (5) Mgt. does not see a promising risk/reward profile for oral JAK inhibitors in addressing atopic dermatitis (AD), as recently approved agents as well as selective agents under development (including IL-17C antibody MOR106) will not leave enough of an unmet need to warrant the use of global immunosuppression.

IPF: (1) Mgt. estimates that there are ~80K new patients with IPF every year, and that the market opportunity is multiple fold greater than the ~$2B in sales currently generated by the two approved therapies (pirfenidone and nintedanib); (2) IPF patients experience a yearly FVC loss of ~250 mL/year when untreated, and a loss of ~125 mL/year when treated with current SOC; (3) The two PhIII ISABELA studies of GLPG1690 in IPF are powered to detect an 80 mL FVC difference vs. placebo. Mgt. noted that an 80 mL separation was targeted based on clinician input that this improvement level would be clinically meaningful; (4) Patients in ISABELA will be stratified by their current SOC, as either pirfenidone (1/3 of patients), nintedanib (1/3), or no treatment (1/3); (5) Mgt. clarified that while the ISABELA SAP includes pooled data across both studies, the primary endpoint is change in FVC at 1 year in each of the studies. Therefore, if one study were to fail, all pooled data would technically become exploratory; (6) GLPG1690 is not being evaluated in patients refractory to SOC drugs because mgt. believes GLPG1690's safety profile is better than that of pirfenidone and nintedanib, and therefore GLPG1690 should not be relegated to a second-line position assuming positive efficacy data; (7) The PhII PINTA study of GLPG1205 in IPF is recruiting patients in different countries from the ISABELA program, and mgt. estimates that 50% of patients recruited will be on background therapy whereas 50% will not. This is different than the ‘1690 PhII study where no patients were on background therapy.

IIPF symposium: The symposium included an IPF disease overview, a GLPG1690 status update, a discussion on the role of mesenchymal stem cells in fibrosis, and a look into Galapagos' preclinical fibrosis discovery efforts. Key takeaways include: (1) The incidence of IPF in the U.K. has increased from ~2.5K cases/year in 1990 to ~6K cases/year in 2010, and ~1/100 deaths in the U.K. is now attributed to IPF; (2) An average patient loses 10% of their lung function every 12 months, and lost lung function is never gained back. Median untreated survival time is ~3 years post diagnosis; (3) IPF patients who experience an acute exacerbation die in a median of 30 days following the exacerbation episode; (4) Approximately 20% of patients cannot take currently approved drugs due to their poor side effect profiles, and lung transplants - while they can be effective - are only viable for a small portion of patients (~350 performed every year in the U.K., versus an IPF incidence of ~6K cases); (5) The first patient has been screened in ISABELA, and both studies are ready for enrollment; (6) While the work cited is highly preliminary, early data suggests that lung-resident stem cell derived conditioned medium reverses the pathology of fibrosis; (7) In its preclinical discovery efforts in fibrosis, the company is studying the MKL1 pathway, which the company believes is a central pathway in fibrosis. Systemic sclerosis and NASH were highlighted as two areas where Galapagos aims to further its efforts.
aston.martin
1

Bedankt, avantiavanti, voor dit zeer interessante artikel.
Veel bijkomende informatie over de Manta studie en IPF.
Ook interessant waarom Galapagos geen studie start met filgotinib in AD ( in tegenstelling tot AbbVie).

Sinds enkele dagen is Galapagos inderdaad op zoek naar een extra onderzoeker in het domein van systemische sclerose en NASH.

Senior Scientist Fibrotic Diseases - Target Discovery & Validation – Leiden,NL
Development - Clinical Development

harvester
0
quote:

aston.martin schreef op 27 nov 2018 om 09:24:



Bedankt, avantiavanti, voor dit zeer interessante artikel.
Veel bijkomende informatie over de Manta studie en IPF.
Ook interessant waarom Galapagos geen studie start met filgotinib in AD ( in tegenstelling tot AbbVie).

Sinds enkele dagen is Galapagos inderdaad op zoek naar een extra onderzoeker in het domein van systemische sclerose en NASH.

Senior Scientist Fibrotic Diseases - Target Discovery & Validation – Leiden,NL
Development - Clinical Development




volledig eens. Zeer interessant. Nash is een focus area van Gilead.

ASH is trouwens naast NASH een behoorlijk populair onderzoeksterrein. In december is er een conferentie in San Diego.

60th ASH Annual Meeting & Exposition
www.hematology.org/Annual-Meeting/

Register now for the 2018 ASH Annual Meeting. Individual ... hematology event of the year, the 60th ASH Annual Meeting and Exposition in sunny San Diego.
1 dec. - 4 dec.
San Diego Convention Center, San Diego, CA, San Diego, CA
NielsjeB
1
Comparative risk of venous thromboembolism with tofacitinib versus tumor necrosis factor inhibitors: A cohort study of rheumatoid arthritis patients

onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/a...
winx09
8


A Study in Healthy Male Volunteers to Look at How the Test Medicine GLPG1690 is Taken up by the Body When Given by Mouth and Into a Vein as an Injection

clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT037871...
maxen
16
Ik heb destijds op 8 september 2018 voor de publicatie van Finch 2 een soort “verwachtings-gids” voor het aantal DVT gevallen geschreven, omdat dat een belangrijk onderdeel van de Finch 2 rapportage ging worden. Statistisch stond, na de uitgebreide Darwin trials, eigenlijk al wel vast dat de effectiviteit van Filgotinib tot de beste van de JAKs behoorde, en dat de veiligheid over het algemeen beter dan de rest was.
Het aantal DVT gevallen was onzekerder, omdat het er maar zo weinig DVT's zijn. Terwijl er wel veel gedoe over was tijdens de toelatingsgesprekken over Baricitinib. Waarschijnlijk zullen bij Finch1 en Finch3 weer veel analisten/beleggers/handelaren groot belang hechten aan een zeer klein aantal DVT gevallen. Zijn het er 1, 2, 3, of 6? Dat maakt dan in de (koers) reacties weer veel uit, terwijl het statistisch gezien misschien niet heel veel van elkaar verschilt. Er zouden bij teveel DVT gevallen black box waarschuwingen kunnen komen, of alleen toelating van een lagere dosis (100mg ipv 200mg) met bijbehorende lagere effectiviteit. Echter, uit de Darwin3 data, Finch2 data, en de gerapporteerde filgotinib phase II trials in PsA en AS is er niets dat wijst op teveel DVT gevallen bij filgotinib. Maar je weet het nooit helemaal zeker.

Dus wederom toch maar weer de DVT verwachtingsgids, nu voor Finch 1 en Finch3:

Bij de uitkomsten van Finch 1,3 zal voornamelijk naar het veiligheidsprofiel worden gekeken, want de effectiviteit van filgotinb in RA lijkt onderhand wel vast te staan, terwijl om de veiligheid veel te doen is. In heel veel aspecten lijkt Filgotinib veiliger dan de concurrende jaks,zie bv:
www.debeurs.nl/Forum/Upload/2018/1056...
Hemoglobine, platelets, lipids, alt/ast

Sinds de problemen met de toelating van baricitinib door de FDA vanwege trombose gevallen tijdens de trials, staan de DVT/PE (deep venous thrombosis/pulmonary embolism) gevallen scherp in de belangstelling bij analisten en investeerders. Vandaar deze voorbeschouwing over wat voor de snel-kijkende analist/investeerder als goede of slechte data voor Finch 1,3 wordt beschouwd:

De meetlat waarlangs alle data voor DVT/PE in de JAK trials worden gelegd is het aantal gevallen van DVT per 100 patient years. Als 100 patienten een jaar lang een medicijn gebruiken, is dat samen een 100 patient years (p.y.) medicijngebruik (Als 50 patienten 2 jaar lang een medicijn gebruiken, is dat ook 100 patient years). Het lijkt nu zo dat in de populatie van RA patienten, het natuurlijke voorkomen (de background rate) van DVT/PE geschat wordt op 0.3 tot 0.8 per 100 patient years.
Omdat dit (gelukkig) laag is, is het moeilijk om, zelfs bij de groot opgezette phase III trials, statistisch betrouwbare data te verkrijgen.

En voor de RA JAK trials zijn de DVT/PE gevallen als volgt:
0.7 per 100 p.y. upadacitinib (uit 725 patient years)
0.5 per 100 p.y. baricitinib (uit 6637 patient years)
0.2 per 100 p.y. tofacitinib (uit 5891 patient years)
0.1 per 100 p.y. filgotinib (uit Darwin 3, 1708 patient years)
0.3-0.8 per 100 p.y. background rate for RA patients

www.glpg.com/docs/view/5b0e9d6f75df2-en

Note: deze informatie komt van GLPG, dus het zou kunnen dat ze wat selectief te werk zijn gegaan om filgotinib er goed uit te laten komen, bij het selecteren van de upa data bijvoorbeeld. Ik heb dat niet 100% gecontroleerd, maar in basis geloof ik wel in de gepresenteerde data. Darwin 3 heeft een hele lage rate neergezet van 0.1 gevallen per 100 p.y. Gala denkt dat dit door filgotinibs goede (want lage) waardes voor platelets komt.

Waar upa en bari zich binnen de normale waardes voor RA zouden bevinden, zitten tofa en vooral filgotinib daar onder. Even kort door de bocht: Ofwel upa en bari zijn wel degelijk verantwoordelijk voor extra DVT/PE gevallen, ofwel ze doen niets en tofa en vooral filgo helpen om DVT/PE gevallen tegen te gaan/ te voorkomen. In beide gevallen goed nieuws voor filgo.

Nu dus de opkomende Finch trials:
Eerst even de patient years per trial berekenen:
Finch 1, met 1759 deelnemers, heeft 4 groepen, waarvan 2 op filgotinib (low en high dose), een op Humira en een op placebo. Ik neem aan dat alle groepen even groot zijn (dat hoeft in principe niet zo te zijn), dan zitten er 50% = 880 deelnemers aan de filgotinib. De huidige reportage is (net als voor Finch3) na 24 weken, dat is dus 24/52 jaar.
Het aantal patient years is dan 1759 x 50% x 24/52 = 406 p.y. (patient years)
Voor Finch 3 vinden we zo (1252 deelnemers, 3 van de 4 groepen aan Filgotinib): 1252 x 75% x 24/52 = 433 p.y.

Voor Finch 2 waren er overigens slechts 449 x 66,7% x 24/52 = 138 p.y.
En voor Darwin3, met de superlage DVT score van 0.1, waren er maar liefst 2685 p.y., vanwege de vele jaren die deze studie al loopt.

Zie volgende post voor de daadwerkelijke vergelijking.
maxen
15
Daadwerkelijke berekening van de DVT/100 p.y. rate bij de straks mogelijke gerapporteerde DVT aantallen in Finch 1 en 3:

Met de hoeveelheden patient years van de verschillende studies kunnen we de rate uitrekenen van het aantal DVT gevallen per 100 p.y. als er een bepaald aantal DVT gevallen voor Finch 1 en/of Finch 3 wordt bekendgemaakt bij de rapportage. En deze rate kunnen we dus vergelijken met deze gepubliceerde rates:
0.3-0.8 per 100 p.y. background rate for RA patients
0.7 per 100 p.y. upadacitinib (uit 725 patient years)
0.5 per 100 p.y. baricitinib (uit 6637 patient years)
0.2 per 100 p.y. tofacitinib (uit 5891 patient years)
0.1 per 100 p.y. filgotinib (uit Darwin 3, 1708 patient years)

Ik geef in een tabel eerst het mogelijk aantal te rapporteren DVT gevallen, dan de bijbehorende rate per 100 p.y., en dan mijn inschatting hoe (de markt inschat hoe) goed dat is. Dus STEL dat er 0, 1, 2, 3, of 4 DVT’s gerapporteerd (1e kolom) gaan worden voor Finch 1, DAN is de rate (2e kolom), en dan volgt het oordeel.

Eerst Finch 1, los geraporteerd:
DVT, rate/100p.y. oordeel
0 0 Supergoed, bevestiging Darwin3
1 0.25 Goed, net zo laag als tofa
2 0.49 neutraal, net zoveel als Bari
3 0.74 slecht, net als upa
4 0.99 slechter als RA background en alle andere JAKs

Dan Finch 3, los gerapporteerd (bijna hetzelfde als Finch 1, vanwege bijna hetzelde patient years):
0 0 Supergoed, bevestiging Darwin3
1 0.23 Goed, net zo laag als tofa
2 0.46 neutraal, net zoveel als Bari
3 0.69 slecht, net als upa
4 0.92 slechter als RA background en alle andere JAKs

Dan Finch 1 en 3 data samen gerapporteerd, dus dubbel zoveel patient years:
0 0 Onwaarschijnlijk goed
1 0.12 Supergoed, bevestiging Darwin 3
2 0.24 Goed, net zo laag als tofa
3 0.36 Nog goed, aan de lage kant
4 0.48 Neutraal, net als baricitinib
5 0.6 Matig
6 0.71 slecht, net als upa
7 0.83 bovenkant van RA background rate, slechter als alle andere JAKs
8 0.95 slechter als RA background rate en alle andere JAKs


Stel dat straks het aantal DVT wordt gerapporteerd voor Finch 1, 3 EN 2 samen. Dan tekenen we hierbij aan dat voor Finch 2 eerst 0 gevallen van DVT/PE werden gerapporteerd ,later toch 1, doordat een geval van non-serious retinal vein occlusion werd meergerekend, en nu toch weer is teruggetrokken (zie p15 van JPM presentatie). Dus Finch 2, met 0 gevallen, haalt de rate zowiezo wat naar beneden:
Finch 1, 2 en 3:
0 0 Onwaarschijnlijk goed
1 0.1 Supergoed, bevestiging Darwin 3
2 0.2 Goed, net zo laag als tofa
3 0.31 Nog goed, aan de lage kant
4 0.41 neutraal
5 0.51 Neutraal, net als baricitinib
6 0.61 Matig
7 0.72 slecht, net als upa
8 0.82 bovenkant van RA background rate, slechter als alle andere JAKs
9 0.92 slechter als RA background rate en alle andere JAKs

Als laatste zou er ook nog voor gekozen kunnen worden om de data van Finch 1,2 en 3 te combineren met die van Darwin3. Ik denk niet dat dat nu gebeurt, maar wellicht in een toekomstige presentatie. Dat zou natuurlijk zowiezo goed uitpakken omdat Darwin 3 met zijn vele patient years en slechts 2 gevallen een zo lage rate heeft:
Finch 1,2, 3 EN Darwin3 combined:
2 0,07 Onwaarschijnlijk goed
3 tot 5 0.11 – 0.19 Supergoed, best-in-class
6 tot 7 0.22 – 0.26 Goed, net zo laag als tofa
8 tot 10 0.3 – 0.37 Nog goed, aan de lage kant
11 tot 13 0.41-0.48 neutraal
14 tot 16 0.52 – 0.6 neutraal als baricitinib
17 tot 18 0.63 – 0.67 matig
19 tot 22 0.71 – 0.8 slecht, als upa.

In de laatste tabel ben ik tot 19-22 DVT/PE gevallen gegaan, niet omdat dat waarschijnlijk is, maar om aan te tonen hoeveel gevallen DVT/PE er bij filgotinib moeten bijkomen om even slecht als upadacitinib te worden bij deze vergelijking waarin Darwin3 is meegenomen.

Verder merkte Pe26 in september nog op dat je niet alleen naar het aantal gerapporteerde DVT/PE moet kijken, maar ook in het bijzonder naar het aantal dodelijke gevallen daaronder, wat nog nadeliger zou zijn voor upadacitinib.

Bij Finch 1 of 3 maakt een of twee DVT meer of minder dus een serieus verschil. Bij alle Finches gecombineerd, en al helemaal met combinatie met Darwin 3 maakt dat minder uit. Wat statistisch dus beter is. Het zal wetenschappelijk vast niet optimaal zijn om al die verschillende studies te combineren, maar ik denk dat bij het bepalen van DVT gevallen het voordeel van combinatie (statistische betrouwbaarder uitslag) groter is dan het nadeel (verschillende studies, doseringen, patient populaties).

Dus specifiek voor DVT zijn de 52weeks data voor de Finches, die ik dan later dit jaar verwacht, nog veel betrouwbaarder, met een verdubbeling van de patient years t.o.v. de 24weeks data.

Wat ik zelf denk/hoop/verwacht/inschat doet er eigenlijk helemaal niet toe. Bij 3 of minder DVT’s voor Finch 1 en 3 combined heeft filgotinib ook deze slag gewonnen op de andere JAKs.

Binnenkort in dit theater.
Fintech 13
1
quote:

hoebeet schreef op 21 jan 2019 om 22:41:


Wellicht oud nieuws voor "de échten"; maar toch even, met dank aan Pate:

news.abbvie.com/news/upadacitinib-mee...

news.abbvie.com/news/press-releases/a...


Wat zou het mooi zijn als Galapagos (en Gilead) met dezelfde headline kunnen komen en daarbij melden dat ze superieur zijn aan het middel van Abbvie.

Ik heb het niet met Abbvie.
Edit: uiteraard omwille van hun manier van partnerships (Ablynx, Galapagos).
maxen
31
Via avantiavanti 25 jan 2019 om 21:48 op het Analyst Reports 2018 draadje, van Leerink Flash 25 januari 2019:

AbbVie filed the lower dose of upadacitinib for rheumatoid arthritis.
AbbVie announced that the lower 15mg upadacitinib (selective JAK1 inhibitor) dose has been submitted for regulatory approval for rheumatoid arthritis, due to an internal analysis of the data from the SELECT clinical program. Though no further details were disclosed, this choice is likely due the loss of JAK1 selectivity at higher doses noted in multiple assays. The higher 30mg dose did not confer a significant efficacy benefit relative to the 15mg, and has been discarded for this indication given the known safety liabilities and potential dose-dependent increases in these toxicities. The potential upadacitinib US approval date is unknown, but the guidance is in H2. AbbVie announced that an FDA Advisory Committee has not yet been announced, but it is common for new drugs in rheumatoid arthritis to go to an Advisory Committee and the company is planning for this possibility. AbbVie’s other new immunology asset, risankizumab for psoriasis, has a FDA PDUFA date of April 25.

Dit is toch wel heel belangrijk nieuws.
Upadacitinib werd toch gezien als de belangrijkste concurrent van filgotinib onder de JAKs. Dit is een grote klap, en een erkenning van Abbvie dat de safety maar zozo is.

Als Filgotinib haar goede veiligheidsprofiel kan handhaven bij Finch1+Finch 3, wordt het m.i. de dominante speler op de JAK markt en uiteindelijk ook, gezien de opkomende klasse van de JAKS, op de hele ontstekingsmarkt.

Dat de veiligheid van filgotinib beter is, is statistisch gezien al wel langer duidelijk. Uit de in de GLPG presentaties opgenomen vergelijking is bv. duidelijk dat de hoeveelheid serious infections en herpes zoster infections bij upa meer dan 2x zo hoog ligt als bij filgo. Zie deze presentatie, pagina 19, ook bekend van de JPM presentatie en de nieuwjaarsborrel:
www.glpg.com/docs/view/5c3f5764c099a-en

Ik heb nu niet de data verzameld over de meest voorkomende safety problemen, zoals deze infecties en herpes zoster infections. Volgens mij is het wel zo, dat deze problemen groter zijn bij de geteste 30mg dosis dan bij de lichtere 15mg dosis. Blijkbaar zijn de verschillen zodanig, dat de verbeterde effectiviteit van de 30mg niet opweegt tegen de verslechterde safety van deze hogere dosis.
Dat is niet goed voor upa. Het is uiteindelijk wel realistisch van Abbvie om dan maar zelf de 30mg dosis terug te trekken, i.p.v. dat door de FDA/EMA gedwongen worden te doen, zoals dat met baricitinib/olumiant van Lilly/Incite gebeurde.

Hoe zijn de kansen dan voor goedkeuring van alleen de 15mg dosis? Ongetwijfeld groter, maar ook dit is nog niet gedaan. Gezien het feit alleen al dat Abbvie een Advisory Committee verwacht, waarin kritisch gekeken gaat worden.

Behalve dat upa best wel wat safety issues rond infections heeft, is er natuurlijk de zaak van de PE/DVT's, die bij de Advisory Committee meeting van baricitinib al een belangrijke rol speelde, en mede heeft gezorgd voor de afvoer van de zwaardere dosis van 4mg, omdat de aantallen PE/DVT's opliepen bij hogere doses (als ik mij het goed herinner).

Dus ik zou graag willen kijken hoe het zit met de PE/DVT gevallen bij upadacitinib. Van de Galapagos vergelijkings sheet (p19, zie hierboven) weten we al dat er bij upa een rate van 0,7 PE/DVT gevallen per 100 patient years (py) is gemeten, terwijl de background rate voor RA patienten zo tussen de 0.3 - 0.8 per 100 py is. Dus Abbvie zat daar al aan de hoge kant.
Deze data kwamen van BALANCE-EXTEND, en dat is een extension van een phase 2 studie vergelijkbaar met Darwin3 voor filgotinib. Ter herinnering, Darwin3 laat een rate zien van 0.1 per 100py, dus veel lager dan de upa EN de background.

Maar hoe zit het dan met de PE/DVT rate van upa in de phase 3 trials, de SELECT trials? Die info heb ik niet zo direct bij elkaar kunnen vinden, dus heb ik uit persberichten en conferentie-bijdragen zo veel mogelijk data bij elkaar gesprokkeld van de verschillende SELECT trials, en mij daarbij helemaal gefocust op de PE/DVT rates.
Dus van elke trial de deelnemers per categorie (15mg of 30mg) en het aantal weken waarover gerapporteerd werd om het aantal patient years te berekenen. Dan uit de kleine lettertjes de PE/DVT gevallen gehaald, om vervolgens de rate te kunnen berekenen. Het resultaat is te zien in de tabel uit de bijlage.

Disclaimer: Ik heb mijn best gedaan. Natuurlijk kunnen er foutjes zitten in de tabel. Ik heb geen updates van de SELECT trials met langere behandelduur gevonden, maar die kunnen er misschien wel zijn.

Conclusies uit de tabel zijn:
Gemiddeld, bij alle SELECT trials samen, is de PE/DVT rate per 100 py 1,6 voor 15 mg en 0,9 voor 30mg.
De 0,9 voor de 30mg is nog iets hoger dan de eerder bekende 0,7 uit de BALANCE-EXTEND, en ligt iets boven de RA background rate van 0,8.

De 1,6 voor de 15mg is nog aanmerkelijk hoger, en zal m.i. voor grote problemen voor Abbvie gaan zorgen bij deze dosis.
Deze hoge rate komt ondanks het ontbreken van DVT/PE's bij 15mg van SELECT-EARLY en SELECT-NEXT. Bij SELECT-MONO en SELECT-COMPARE zorgden 1 resp. 2 gevallen bij de 15mg dosis voor verhoogde rates. Het echte probleemgeval bleek SELECT-BEYOND (de tegenhanger van Finch 2), met maar liefst 5 gevallen: 4 PE's, met bij een van die 4 patienten ook nog een DVT. (En overigens ook nog 2 PE's bij de 30mg dose).

Dus opmerkelijk genoeg zitten bij SELECT trials de meeste DVT/PE gevallen bij de 15mg groep, en heeft het weglaten van de 30mg dose hiervoor dus geen zin, in tegendeel. Op basis van het totaalbeeld kan Abbvie dan ook niet gaan beweren dat het aantal DVT/PE's bij upa 15mg overeenkomt met de background rate voor RA patienten.
Tenzij ze natuurlijk met allerlei statistische foefjes komen. En/of die 5 gevallen echt een statistisch toeval waren.
Het lijkt me in ieder geval wel, dat als de toestemming voor de 15mg upa dose er komt, er ook hier, net als bij baricitinib, een black box waarschuwing bijkomt,

A black box warning is the strictest warning put in the labeling of prescription drugs or drug products by the Food and Drug Administration (FDA) when there is reasonable evidence of an association of a serious hazard with the drug.

Overigens vind ik het achteraf grappig dat Bart Filius tijdens de nieuwjaarsborrel heel duidelijk benadrukte hoe belangrijk het voor filgotinib gaat worden dat er TWEE (en niet minder) doses van filgonitib goedgekeurd moeten gaan worden, omdat voorschrijvende doctoren dan daarmee kunnen gaan spelen: Eerst de hoge dosis om een ziekte als RA eronder te brengen, dan een lagere onderhoudsdosis om hem eronder te houden. Ik dacht destijds dat hij filgo alvast aan het profileren was t.o.v. baricitinib, maar misschien wist ie toen al over het terugtrekken van de 30mg upa dosis.

Gaat het andere analisten ook opvallen dat de 30mg dosis gedropt is van upa? Ja. Gaan ze hun rekenmodellen weer voor de dag halen, waarin ze de omzet van de verschillende JAK's gaan inschatten. Ja. Gaat Filgotinib daar beter uitkomen. Ja. Gaan daarom hun koersdoelen omhoog. Ik verwacht het wel, want die komen rechtstreeks uit hun modellen rollen.

Kortom:
- 30mg upadacitinib ligt er verrassend nu al eruit, nog voor FDA review.
- problemen voor 15mg dosis nog niet voorbij, met name bij DVT/PE
- filgo profiteert

Dat filgo qua safety beter scoort dan upa (en de andere JAKs) wisten we al. Om te weten of filgo de de totale safety overwinning (dus ook bij DVT/PE) binnenhaalt moeten we nog een paar dagen/weken/maanden (doorhalen wat niet van toepassing is) wachten....
Bijlage:
pe26
2
Goede posting Maxen.

1 Aanvulling: SELECT-COMPARE kan je de 26-weeks safety data nemen met dezelfde PE/DVT-gevallen.

news.abbvie.com/news/upadacitinib-mee...

Dat verandert de berekening enigszins.

Al zit 15mg dan nog steeds aan de hoge kant!

Topperke
1
Bedankt voor het geweldige opzoekwerk. AB!

Voor de volledigheid misschien even verduidelijken waarom die black box warning een mogelijkheid is voor Upa 15mg.
Dan kan je best de PE/DVT gevallen vergelijken met Bari 2 mg.
Uit het verlengde onderzoek van Bari haal ik:
In the 2mg-4mg-extended analysis set, incidence rates (IRs) were comparable between doses across event types; for DVT/PE, 2-mg = 0.5, 4-mg = 0.6 per 100 patient years (PY)
Ten opzichte van jouw data heeft Upa 15mg dus maarliefst 3x zoveel PE/DVT gevallen dan Bari 2mg!

Het is me dan ook een raadsel waarom ze voor 15mg kiezen, aangezien het aantal PE/DVT gevallen doorslaggevend wordt voor een black box warning.
Een mogelijkheid is dat Abbvie die warning al 'accepteert' en zich vooral wilt onderscheiden op andere vlakken van safety. Met andere woorden: de beste JAK remmer MET black box warning worden.
Of hebben ze inderdaad nog enkele trucjes klaar en gaan ze nog wat met de data spelen?

Bron: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30663869
Winsome
0
Durft iemand al een hernieuwde voorspelling te maken over het markt%/omzet na nieuws Abbvie en resultaat f1 en f3 conform verwachting?
deechte
2
Toch schrik ik hier wel een beetje van. Dat er in deze fase toch grote problemen zijn.
Er werd toch echt gerekend op succes van abbvie in beide doseringen.
Wat betreft filgotinib is de grote Darwin studie echt een steun in de rug.
Als er problemen waren geweest hadden we hier allang wat van gehoord.
De vertragingstactiek die abbvie hanteerde voor filgotinib blijkt nu waarschijnlijk goud waard voor Galapagos.
De manta studie is vergeleken met die andere bijwerkingen natuurlijk niet heel ernstig.
Beurskingpin
1
quote:

deechte schreef op 27 jan 2019 om 11:07:


Toch schrik ik hier wel een beetje van. Dat er in deze fase toch grote problemen zijn.
Er werd toch echt gerekend op succes van abbvie in beide doseringen.
Wat betreft filgotinib is de grote Darwin studie echt een steun in de rug.
Als er problemen waren geweest hadden we hier allang wat van gehoord.
De vertragingstactiek die abbvie hanteerde voor filgotinib blijkt nu waarschijnlijk goud waard voor Galapagos.
De manta studie is vergeleken met die andere bijwerkingen natuurlijk niet heel ernstig.


De manta studie dient dan ook om de bijwerkingen op het sperma van mannen te ontkrachten, dus helemaal geen bijwerkingen op dat vlak.
558 Posts, Pagina: « 1 2 3 4 5 6 ... 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 » | Laatste
Aantal posts per pagina:  20 50 100 | Omhoog ↑

Plaats een reactie

Meedoen aan de discussie?

Word nu gratis lid of log in met uw e-mailadres en wachtwoord.

Direct naar Forum

Detail

Vertraagd 23-sep-19 14:54
Koers 146,100
Verschil -0,750 (-0,51%)
Hoog 147,850
Laag 145,750
Volume 93.331
Volume gemiddeld 223.218
Volume gisteren 381.286