Inhoudelijk Toledo Draadje

431 Posts, Pagina: 1 2 3 4 5 6 ... 18 19 20 21 22 » | Laatste
maxen
54
Het lijkt me nuttig om een Toledo draadje aan te maken,
- Om de vele informatie die volgend jaar gaat starten bij de start van de eerste trials , en die hopelijk nog lang gaat aanhouden te bundelen.
- Om mensen die er nog niet veel van snappen maar die dat wel willen te helpen met de simpele versie van Toledo. Zie posts hieronder.

Graag schoon houden en geen koers-, overname- of pump/dump praat posten, maar alleen Toledo info en inhoudelijke bijdragen. Dank!
maxen
49
Na ooit op verzoek een CF uitleg in lekentaal te hebben gemaakt, lijkt het nu wel tijd voor een poging tot een simpele Toledo uitleg. Bij deze. Sommige engelse termen heb ik er cursief bijgezet. Ook heb ik paginanummers van de GLPG R&D presentatie (link zie onderaan) die betrekking hebben op een stukje uitleg genoemd. Het is wat uit de hand gelopen, dus ik ga het opbreken in drie delen.
Galapagos is groot in ontstekingsziektes (inflamation diseases), met natuurlijk als belangrijkste product filgotinib. Toledo valt ook in deze categorie, en gaat later, als de belofte bewaarheid wordt, filgotinib en de andere JAK inhibitors voorbij in effectiviteit.
Eerst zal ik iets uitleggen over wat een ontsteking is, wat er tijdens een ontsteking in het lichaam gebeurt (1e deel), en wat er tijdens ontstekingsziektes gebeurt (2e deel). En dan over hoe ontstekingsziektes bestreden worden nu, en straks met Toledo (3e deel).

Ontsteking
Een ontsteking meestal wordt veroorzaakt door een buitenlichamelijke trigger. Dit kan zijn een ziektekiem, zoals een virus of bacterie, of iets onschuldigs als muggenspeeksel bij een muggenbult. Ook chemische stoffen of een mechanische oorzaak met letsel (door je enkel gaan bv). kan de oorzaak zijn van een ontsteking. De klassieke 5 kenmerken van een ontsteking zijn lokale pijn, warmte, zwelling, roodheid en verlies van functie. Deze verschijnselen worden veroorzaakt door de reactie van ons immuunsysteem op de uitwendige indringer/oorzaak (insult). Dit immuunsysteem is best ingewikkeld, en bestaat uit verschillende types cellen, die ook nog eens onderling via verschillende wegen communiceren.
Type afweercellen: Een belangrijk type cellen zijn macrophagen, die lichaamsvreemde cellen, dode of beschadigde cellen en ander afval opruimen. Er zijn witte bloedcellen. Er zijn T-cellen, die specifiek tegen een bepaald lichaamsvreemd antigeen worden opgeleid. Ook zijn er de B-cellen, die antilichamen tegen virussen en bacterieen maken. En ook de huid en diverse slijmvliezen vormen een mechanische barriere en zijn onderdeel van het afweersysteem. De communicatie tussen al die verschillende cellen verloopt grotendeels via cytokines. Dit zijn kleine eiwitten, die in grote variatie gebruikt worden. Ze worden door bepaalde cellen uitgescheiden, en door dezelfde types cellen, of andere, herkend. De ontvangende cellen kunnen dan met de boodschap aan de slag.
Een ontsteking is dus in principe een goede actie van ons immuunsysteem, die ervoor zorgt dat lichaamsvreemde zaken en beschadigd weefsel worden opgeruimd, en de schade wordt hersteld. Als alles weer OK is zou de ontsteking vanzelf weer moeten ophouden.

maxen
47
Auto-immuunziekten.
Echter gaat het soms mis. Het immuunsysteem slaat op hol, en de immuuncellen blijven continue in de ‘aan’ stand staan. Dit is het geval bij auto (zelf) immuunziekten ofwel ontstekingsziekten, waarbij een continue staat van ontsteking kan zorgen voor continue pijn. Wetenschappers hebben een steeds nauwkeuriger beeld van het functioneren van het immuunsysteem, en daardoor zijn er ook verschillende methodes bedacht om in te grijpen bij auto-immuunziektes. Het gaat daarbij dan vooral om het ingrijpen van de communicatie tussen de cellen, die via een keten verloopt.

Zoals gezegd, die gaat via cytokines, kleine eiwitten die door een bepaalde afweercel worden gemaakt en uitgescheiden, en dan naar andere cellen reizen. Er bestaan ruwweg 20 verschillende soorten cytokines, die verschillende signalen tussen de verschillende types afweercellen kunnen doorgeven. Sommige zijn stimulerend, en zorgen voor meer ontsteking: nodig tijdens noodgevallen, maar een probleem bij auto-immuunziekten (voorbeelden IL6, TNF-alfa). Andere zijn ontstekingsremmend, zodat het totale systeem zichzelf goed kan bijsturen. Hiervan zijn er bij auto-immuunziektes te weinig (voorbeelden IL-4, IL-10).

Als de cytokines bij een ontvangende cel zijn aangekomen, kunnen ze via een receptor (=ontvanger) aan de buitenkant van die cel worden herkend, waarna er een inwendig signaal in die cel afgaat, bijvoorbeeld via een JAK molecuul. Als reactie kan de cel haar werkzaamheden starten/intensiveren of afbouwen, afhankelijk van de cytokine. Er bestaan ruwweg 20 verschillende soorten cytokines, die verschillende signalen tussen de verschillende types afweercellen kunnen doorgeven. Sommige zijn stimulerend, en zorgen voor meer ontsteking: nodig tijdens noodgevallen, maar een probleem bij autoimmuunziekten (voorbeelden IL6, TNF-alfa). Andere zijn remmend, zodat het totale systeem zichzelf goed kan bijsturen. Hiervan zijn er bij auto-immuunziektes te weinig (voorbeelden IL-4, IL-10).

Bestaande medicijnen grijpen in de keten (cascade) cytokine-receptor-JAK in om de ontsteking af te remmen (p. 66). Zo is Humira een antilichaam (antibody) dat de cytokine TNF-alfa blokkeert. Er zijn andere antibodies die de receptors voor cytokines blokkeren. En er zijn stofjes die de JAKs blokkeren, waaronder filgotinib. In al die drie gevallen wordt een deel van de communicatie keten tussen de cellen geblokkeerd, waardoor de chronische ontsteking wordt verminderd.

maxen
51
Toledo

En toch wordt de directe oorzaak voor al deze klassen geneesmiddelen niet weggenomen. Dat is de namelijk de productie van een overmaat aan ontstekingsbevorderende cytokines. De baanbrekende gedachte achter Toledo is, dat wordt ingegrepen op de productie van cytokines. Als er veel minder ontstekingsbevorderende cytokines worden gemaakt (p. 67), hoef je ook niet in te grijpen in de keten die ze verspreidt.

GLPG heeft een doel (target) ontdekt, dat ze met medicijnen kunnen beinvloeden/bewerken/blokkeren zodanig dat er geen/minder ontstekingsstimulerende cytokines worden gemaakt. Sterker nog, in het voorbeeld met de macrophages (p. 69) dat GLPG in zijn presentatie liet zien is het hun gelukt om bij oplopende dosis van een Toledo molecuul, de productie van (de ‘foute’) ontstekings-stimulerende cytokines bijna stop te zetten, en tegelijkertijd de productie van (de ‘goede’) ontstekingsremmende cytokines op te voeren. Volgens GPLG CSO Piet Wigerinck de ‘double punch.’

Het is goed voor te stellen dat een medicijn dat de productie van een ziekmakend stofje (hier cytokines) voorkomt, in plaats van de gevolgen van dat stofje probeert tegen te gaan beter werkt. Zo lijkt het inderdaad te zijn voor Toledo, dat bij dierproeven bij IBD (Inflammatory Bowel Disease), de combinatienaam voor Chrohn’s Disease (CD) en Ulcerative Colitis (UC), inderdaad een voorheen nog nooit geziene effectiviteit liet zien. En dat al bij hele lage doses. Ook bij RA is Toledo al getest, en werkt het super.

Het Toledo project lijkt begonnen bij de IBD ziektes, mede omdat daar nog het meeste te winnen is t.o.v. de huidige medicijnen (en vanwege de grote markt?). Om betere medicijnen te kunnen vinden heeft GLPG een nieuw co-culture testmodel van de darmwand ontworpen (p. 68), met de twee type cellen die daar belangrijk zijn, de epitheel cellen, die proberen een voor ziektekiemen ondoordringbare barriere te vormen tussen de darm en het lichaam, en de dendritische cellen, die zich aan de darmkant bevinden en onderdeel uitmaken het immuunsysteem. Als er E-coli bacterieen worden losgelaten, komen ze alsnog door de barriere heen. Tenzij er Toledo moleculen worden toegevoegd. Hoe meer Toledo moleculen er worden toegevoegd, hoe beter de barriere het houdt, dit gaat door totdat Toledo zorgt voor een min of meer intacte barriere.

De precieze plek in de cel waarop Toledo ingrijpt, wordt om begrijpelijke redenen nog geheim gehouden. Deze plek, het target, is ongetwijfeld een eiwit, of een complex van eiwitten, is de spil waar Toledo omdraait. De 3D structuur van dit target kan bijvoorbeeld worden geblokkeerd door een precies passend klein molecuul, net zoals filgotinib precies past op JAK.

Het juiste target vinden voor een nieuw medicijn is één ding, om hier een passend medicijn voor te vinden is een tweede. Hier heb je goede chemici nodig, die een molecuul ontwerpen en daarna fine-tunen, zodat het 1) precies past op het target, 2) goede medicijn-eigenschappen heeft (bv. stabiliteit, geen interacties met andere stoffen), en 3) waarschijnlijk niet of weinig bijwerkingen gaat hebben. Aan Toledo werken momenteel 40 chemici, en 30 mensen testen de ontworpen moleculen op ziekte-modellen, waaronder proefdieren.
P. 72, 73. De mogelijke versies en aanpassingen zijn vele, dus het vergt vakmanschap om aan alle (en dat zijn er vele) eisen te voldoen. GLPG zit nu volop in die fase. Er zijn nu al drie generaties algemene Toledo moleculen ontworpen, die ook uit verschillende chemische klasses afkomstig kunnen zijn, en daadwerkelijk ook zijn.

GLPG3312 is generatie 1, GLPG3970 is generatie 2, en generatie 3 heeft nog geen naam en is in het beginstadium van testen. GLPG3312 is het verst, en is in dierproeven al succesvol getest in IBD, RA, (p 70, 71) en wordt ook actief onderzocht in Pso (Psoriasis)en PsA (Psoriatic Artritis), en zal begin 2019 in een phase I trial in mensen worden getest. GLPG3970 volgt later in 2019. Er volgen ook nog locale versies van Toledo, die geschikt zijn voor 1 bepaald ziektegebied met specifieke immuuncellen, maar niet in andere. Zo is er nu een programma die Toledo moleuculen zoekt/ontwerpt specifiek voor IBD.

Dit is de GLPG R&D presentatie met daarin de eerste tip van Toledo opgelicht (vanaf p62 tot en met p74):

edge.media-server.com/m6/p/4e4qvjwn

beagle06
27
Mooi overzicht Maxen, daar hebben de echt geïnteresseerde IEX lezers veel aan. Complimenten!
jumoro
0
Zojuist even doorgelezen. Zo te zien opent Toledo een hele zee van mogelijkheden die voor veel patiënten een uitkomst kunnen zijn. Dank Maxen voor je duidelijke verhaal.
Eomer
0
Maxen, wat een geweldig goed verhaal.
Zowel wat betreft van jouw manier van het uitleggen van deze complexe materie, als voor het bedrijf Galapagos (en mijn aandelen).

Echter, nog wel 1 vraagje over het tijdstraject.
Ik denk dat we het hebben over minimaal 7 jaar tot de marktintroductie van een commercieel medicijn.
Of zie jij dit anders?
maxen
0
quote:

Eomer schreef op 30 oktober 2018 13:57:


Maxen, wat een geweldig goed verhaal.
Zowel wat betreft van jouw manier van het uitleggen van deze complexe materie, als voor het bedrijf Galapagos (en mijn aandelen).

Echter, nog wel 1 vraagje over het tijdstraject.
Ik denk dat we het hebben over minimaal 7 jaar tot de marktintroductie van een commercieel medicijn.
Of zie jij dit anders?

Ik denk dat je dit goed ziet. Misschien 6. En de kansen op succes zijn ook moeilijker in te schatten, omdat het een nieuw mechanisme betreft. Dit i.t.t. de JAK remmer filgotinib, waarvan al meerdere concurrenten zijn goedgekeurd. Dus daar is het mechanisme al bewezen.
Oops!
0
Hartelijk dank Maxen. In duidelijke taal heb je me vandaag veel bijgeleerd. Ik kan alleen maar dromen van jouw kennis.
Een vraag nog: is er echt geen vergelijk mogelijk met een ander molecuul? Misschien zelfs bij gefaalde testen, zodat we ergens een ankerpunt hebben?
MtBaker
0
Ooievaar
0
Dank Maxen voor al dit werk wat mij weer veel duidelijk maakt. Wat een toekomst voor Toledo, toch maar op de plank laten liggen......
aossa
1
Nu begrijp ik ook beter die hoge koersdoelen!

Bedenking: zou GLPG die Toledo-franchise niet beter onderbrengen in een aparte entiteit ivm een mogelijke filgotinib gerelateerde vijandige overname?
pe26
2
Had nog niet gereageerd. Grote dank Maxen voor deze informatie aangaande TOLEDO project van Galapagos.

2 kleine updates:

1) CEO talks (de Tijd) met Onno van de Stolpe van Galapagos:

"We verwachten onze eerste Toledo-molecule (pe26: dit impliceert GLPG3312: 1st gen) in het eerste kwartaal van 2019 in de kliniek te brengen. Meerder Toledo-moleculen zullen volgen later in het jaar".


2) quote uit Beursig artikel over gehouden interview forumlid Lama Dalai met Sofie van Gijsel (Investor Relations):

"Doelstelling is om zo veel mogelijk patenten te kunnen behalen voordat ze verplicht zijn om de juiste target bekend te maken".
431 Posts, Pagina: 1 2 3 4 5 6 ... 18 19 20 21 22 » | Laatste
Aantal posts per pagina:  20 50 100 | Omhoog ↑

Plaats een reactie

Meedoen aan de discussie?

Word nu gratis lid of log in met uw e-mailadres en wachtwoord.

Direct naar Forum

Detail

Vertraagd 26 feb 2021 17:39
Koers 68,260
Verschil -2,340 (-3,31%)
Hoog 69,720
Laag 67,140
Volume 425.894
Volume gemiddeld 578.175
Volume gisteren 385.109