Galapagos « Terug naar discussie overzicht

Inhoudelijk Toledo Draadje

475 Posts, Pagina: « 1 2 3 4 5 6 ... 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 » | Laatste
K. Wiebes
1
rheumatologe.blogspot.com/search?upda...

…"Während die Biologika die Kommunikation zwischen Zellen unterbrechen, machen dies die
Januskinase-Inhibitoren in der Zelle. Das Signal, das durch ein Zytokin am Rezeptor ausgelöst
wird, wird durch die Januskinasen in STAT-Proteine übersetzt, die im Zellkern Gene aktivieren,
die dann die Produktion bestimmter (entzündungsvermittelnde) Zytokine steuern [3,4].
STAT steht für "Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription".

Es sind bislang sieben STAT-Proteine bekannt."...

Voor zover ik dat begrijp: Zou het dan kunnen dat Toledo op een 8ste, verder nog onbekend
eiwit ingrijpt?
Lingus
35
Beste Kwiebes

Het korte antwoord is: we weten zeer weinig van Toledo zolang Galápagos niets prijsgeeft over de target en het werkingsmechanisme. Het enige dat Galápagos losliet is dat het een serie kandidaatmedicijnen betrof met een nieuwe, dubbele werkingsmechanisme die aan de ene kant een remmende werking op ontstekingaanjagende cytokines en aan de andere kant een stimulerende werking op ontstekingremmende cytokines.

De lange versie is: Meer dan anderhalf jaar geleden maakte Maxen dit draadje aan met inleidende bijdragen die nog steeds zeer lezenswaardig zijn.
De geheimzinnigheid rondom Toledo, met als doel zoveel mogelijk onderzoek doen, patenten vastleggen, trials starten en voorsprong op de concurrentie krijgen, had in dit draadje als resultaat dat forumleden zelf op onderzoek gingen. Op Beursig hadden Pate en DVM_PhD een nieuw, door Galápagos geschreven patent gevonden die op 6 juni 2019 gepubliceerd was. Op 8 juni bracht Lama Daila dit nieuws naar dit draadje.

Dat was een koude zaterdag met veel regen en wind, een ideale dag om voor het eerst van mijn leven een patent te lezen. In de derde en vierde alinea: "In gezonde mensen wordt een ontsteking binnen de perken gehouden door een samenspel van anti-ontsteking mediatoren en cytokines, zoals interleukine-10 (IL-10), geproduceerd door cellen die "onderdrukkend" of "regulerend" worden genoemd. Dit normale proces leidt tot de vermindering van pro-ontsteking cytokines als TNFa en IL-12, gepaard gaande met een toename van anti-ontsteking cytokines als IL-10 en TGFb. Het resultaat is een zogenaamde tolerogenische omgeving."
Ik kreeg de ingeving (in het Pinksterweekend; toeval?): Tolerogenisch, Toledo, een academisch woordgrapje?

In de daarop volgende dagen sloot alles wat we lazen in het patent naadloos aan op de schaarse aanwijzingen die Galápagos gegeven had. Het blijft dus speculeren, maar sindsdien gaan we er in dit draadje van uit dat Toledo draait om de remming van SIK-1, SIK2 en/of SIK3 (en niet om remming in de JAK/STAT reactiepaden).

Zoals er verschillende JAK/STAT remmers bestaan van verschillende leveranciers, zo wil Galápagos de concurrentie bij voorbaat al wegvagen door de verschillende SIK1/2/3 remmers zelf te maken om zo alleen met zichzelf te hoeven concurreren in ontstekingsziekten. Galápagos zag echter wel in dat sterke partnering met behoud van R&D-kracht essentieel begon te worden om de Toledo- en andere programma's tot een goed einde te brengen. Een prachtdeal met Gilead volgde.

In december zag WiC32 GLPG3970 als speerpunt van het Toledoprogramma en speculeerde verder over GLPG3312 en GLPG4399 en de bijbehorende SIK 1/2/3 targets.
Ook in december bracht Lama Dalai een nieuw patent binnen met het verzoek aan mij en anderen om de verschillen boven water te krijgen. Waar ik eerst dacht dat het om een aanvulling ging van het patent uit juni 2019, bleek me later dat het om 398 nieuwe moleculen te gaan. Dat zou betekenen dat de moleculen uit het juni-patent er bij opgeteld, het Toledo-programma bestaat uit 705 kandidaatmedicijnen! Die natuurlijk lang niet allemaal de klinische fase halen, dat spreekt voor zich.

Galápagos maakte in die periode ook bekend dat het een vierde en vijfde generatie Toledo-moleculen zou onthullen in 2020 en dat 50% van de beschikbare menskracht ingezet wordt op Toledo. Er komt nog veel aan.

Op de hoogte gehouden door WiC32 en WST, leerden we dat dit voorjaar GLPG3312 niet oraal gegeven kan worden wegens toxiciteit in die toediening. Verder leerde Rekyus ons dat geheimhouding van de target in principe tot aan het goedkeuringsproces kan duren.
Intussen ontdekten WiC32 en ik recente publicaties waaruit op valt te maken dat de betekenis van de SIKs, ontdekt in 1999, gaandeweg beter onderzocht werd in de afgelopen twintig jaar. In eerste instantie werd SIK-remming onderzocht in diabetes en oncologie. Gedurende die onderzoeken viel op dat SIK-remming de schakelaar kan zijn tussen M1 macrofagen (ontsteking stimulerend) en M2 macrofagen (ontstekingsremmend). Dat brengt ons terug naar de eerste bijdragen van Maxen in dit draadje en naar de dubbele punch van Piet Wigerinck.
Endless
0
@lingus bedankt voor je inzicht
Ik weet wel zeker de ongekende enthousiastste reactie van Onno, groter dan op filgotinib en zijn reactie dat dit groter wordt, hij zegt dat niet zomaar. Kan niet wachten op de onthulling maar hoe langer het lukt om voor de concurrentie geheim te houden tot de patenten gedeponeerd zijn , hoe groter de voorsprong. Voor nu goedkeuring zonder BB van filgotinib.
Ooievaar
0
harvester
2
quote:

Sentiment schreef op 2 juni 2020 07:30:

@lingus bedankt voor deze duidelijke uiteenzetting.
Idem.

Overigens is Toledo een garnizoensstad.
Daar gaan heldhaftige verhalen over het in stand houden tijdens een beleg.
De vijand is buiten de muren gehouden.
Dat maakt de verhulling van de door lingus gevonden Medische link nog wat mooier.
Toledo een bastion voor verdediging tegen aanvallen van buiten.

Wij gaan meemaken wat er in het Toledo vat zit.
Voorlopig nog geen tijd om te oogsten.
lmr
1
Andermaal een mooie uiteenzetting, waarvoor dank. Onno (Beagle06) zal meelezen en waardering hebben voor de fanatieke leden op de fora. Hopelijk wordt de inzet beloond met positiefs nieuws van de Toledo trials later dit jaar.
de tuinman
0
quote:

harvester schreef op 2 juni 2020 09:57:

[...]

Idem.

Overigens is Toledo een garnizoensstad.
Daar gaan heldhaftige verhalen over het in stand houden tijdens een beleg.
De vijand is buiten de muren gehouden.
Dat maakt de verhulling van de door lingus gevonden Medische link nog wat mooier.
Toledo een bastion voor verdediging tegen aanvallen van buiten.

Wij gaan meemaken wat er in het Toledo vat zit.
Voorlopig nog geen tijd om te oogsten.
Uuh, Toledo moet toch de aanvallen van binnenuit zien af te slaan? ;)
Wall Street Trader
8
Thanks Lingus for your insight and explanation.

More information about SIK's and Toledo

Salt-Inducible kinases are the macrophage switch. SIKs are a kinase family that is widely expressed in the body and in particular active in cellular energy homeostasis. The recent literature (articles underpinning the prior art patent covering the use of SIK inhibitors for the treatment of diseases) identify that SIK as a key molecular switch whose inhibition polarizes macrophages to an anti-inflammatory phenotype (regulatory phenotype) thus suppressing the production of TNF-a and IL-12 and inducing production of anti-inflammatory IL-10

Phosphorylation of CRTC3 by the salt-inducible kinases controls the interconversion of classically activated and regulatory macrophages

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC...

PGE2 Induces Macrophage IL-10 Production and a Regulatory-like Phenotype via a Protein Kinase A–SIK–CRTC3 Pathway

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC...

Toledo: phase 1 studies were completed in healthy volunteers with GLPG3312 and GLPG3970. Given the superior profile of GLPG3970, this asset will be prioritized. The start of several POC trials with GLPG3970 is expected in 2H20, with top-line results expected in 1H21

The company indicated that whilst it very much hopes that the ISABELA readout will be in 1Q21, given the COVID-19 driven slowdown seen at some sites, Galapagos wanted to build in a bit more time into its guidance. Encouragingly, sites in Asia are picking back up again as the region recovers from its initial outbreak. Regarding Toledo, the profile seen from the phase 1 data in ‘3970 was just “all around better” than '3312 and this it makes sense to take the former forward and discontinue the latter.

This is the kind of update where, if one wants to focus on something negative, one could certainly do so by being concerned regarding the ISABELA potential delay and the discontinuation of ‘3312, following the company’s prior enthusiasm regarding the asset.

Onno van de Stolpe;

"Ik wil dat IPF-medicijn ontwikkeld zien, maar ook Toledo, het programma dat het dichtst bij mijn hart ligt."

Toledo is really a once-in-a-lifetime opportunity. There are some academic articles about the mechanism, but pharma hasn’t really picked up on it. We have invested massively in research over the past couple of years and the project is now ready to move into the clinic (we’ll start our first Phase II studies this year).

If Toledo is successful (and we’re all convinced that it will be), it will work even better than current drugs like the JAK inhibitors or the TNFs. This is the biggest pharma market in the world, and we might have a new mechanism that turns everything upside down. That is so exhilarating.

Lama Daila
7
Iemand interesse om na te gaan volgende publicatie iets met Toledo te maken kan hebben:
scholar.harvard.edu/files/wein/files/...

Conflict of interest: MNW and HMK are coinventors on a pending patent (US patent application 16/333,546) regarding the use of SIK inhibitors for osteoporosis. MNW and TJG receive research support from Radius Health. MNW and HMK receive research support from Galapagos NV.

MNW = Marc N. Wein
HMK = Henry M. Kronenberg

Ik vond dan ook nog het volgende waar MNW met research support van Galapagos vermeld wordt:

www.semanticscholar.org/paper/Glycero...
PDF -> pdfs.semanticscholar.org/0201/a90aa9c...

MNW is a coinventor on a pending patent (US patent application 16/333,546) regarding the use of SIK inhibitors for osteoporosis and receives research support from Radius Health and Galapagos NV.
MtBaker
1

Kronenberg Laboratory - Massachusetts General Hospitalwww.massgeneral.org › research › kronenberg-lab
About the Lab. Dr. Kronenberg's laboratory uses genetically manipulated mice to study signaling by the PTH/PTHrP receptor, bone development .....

Marc Wein | Wein Labscholar.harvard.edu › wein › people › marc-n-wein
Marc is an Assistant Professor of Medicine at Harvard Medical School. He is an endocrinologist with a clinical focus on osteoporosis and metabolic bone ...

Henry Kronenberg | Harvard Catalyst Profiles | Harvard Catalystconnects.catalyst.harvard.edu › Profiles › profile
U54HL081030 (KRONENBERG, HENRY M) Sep 30, 2005 - Aug 31, 2011. NIH/NHLBI. Specialized Center for Cell Based Therapy. Role: Principal Investigator.

Beiden profs en specialisten, dus er kan sprake van zijn, er is ook sprake van kennis die terzake doet.
Wall Street Trader
7
Toledo

Novel, undisclosed target

Dual action on inflammation

IBD models show strong activity

‘3970 prioritized after Phase 1
Bijlage:
Lingus
10
quote:

Lama Daila schreef op 12 juni 2020 13:28:

Iemand interesse om na te gaan volgende publicatie iets met Toledo te maken kan hebben:
scholar.harvard.edu/files/wein/files/...

Conflict of interest: MNW and HMK are coinventors on a pending patent (US patent application 16/333,546) regarding the use of SIK inhibitors for osteoporosis. MNW and TJG receive research support from Radius Health. MNW and HMK receive research support from Galapagos NV.

MNW = Marc N. Wein
HMK = Henry M. Kronenberg

Ik vond dan ook nog het volgende waar MNW met research support van Galapagos vermeld wordt:

www.semanticscholar.org/paper/Glycero...
PDF -> pdfs.semanticscholar.org/0201/a90aa9c...

MNW is a coinventor on a pending patent (US patent application 16/333,546) regarding the use of SIK inhibitors for osteoporosis and receives research support from Radius Health and Galapagos NV.
Goed gevonden Lama, ik lees het nu pas. Mijn interpretatie, voor wat het waard is: gecombineerde remming van SIK2 en SIK3 bevordert botgroei in muizen. Een paar stappen overslaand: het zou daarmee ook ingezet kunnen worden in de bestrijding van osteoporose, een markt van 11 miljard euro. In deze draad gaan we er van uit dat SIK-remming = Toledo en het onderzoek ontvangt support van Galápagos, dus al deze aannames volgend: ja, dit is een Toledo-toepassing.
lmr
5
A Study to Evaluate the Effects of Single and Multiple Oral Doses of GLPG3667
Status study completed @ 6 July 2020

clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT040...
Lingus
0
quote:

lmr schreef op 17 juli 2020 20:59:

A Study to Evaluate the Effects of Single and Multiple Oral Doses of GLPG3667
Status study completed @ 6 July 2020

clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT040...
lmr, GLPG3667 is geen onderdeel van het TOLEDO programma. Desalniettemin goed gevonden!
lmr
0
Oeps, excuses beetje in de war door de 3*** code. Komt inderdaad niet in de Toledo lijst voor. kan helaas de post niet meer weghalen en verplaatsen in Inhoudelijk Light.
475 Posts, Pagina: « 1 2 3 4 5 6 ... 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 » | Laatste
Aantal posts per pagina:  20 50 100 | Omhoog ↑

Meedoen aan de discussie?

Word nu gratis lid of log in met uw e-mailadres en wachtwoord.

Direct naar Forum

Detail

Vertraagd 5 aug 2022 17:39
Koers 53,100
Verschil +1,520 (+2,95%)
Hoog 55,640
Laag 52,260
Volume 397.394
Volume gemiddeld 216.420
Volume gisteren 159.069

EU stocks, real time, by Cboe Europe Ltd.; Other, Euronext & US stocks by NYSE & Cboe BZX Exchange, 15 min. delayed
#/^ Index indications calculated real time, zie disclaimer, streaming powered by: Infront