giraf+4 schreef:
Daar is ie dan! Mooi artikel Bijna halve pagina....
Schildwachten helpen transgen bij maken medicijn
LAURENS BERENTSEN
Prijzen van geneesmiddelen die langs biotechnologische weg zijn geproduceerd, rijzen vaak de pan uit. Het Nederlandse biotechbedrijf Crucell heeft een octrooi verworven op een technologie die de productie een stuk goedkoper moet maken
De productie van geneesmiddelen langs biotechnologische weg is een relatief jonge tak van sport. Sinds de voorzichtige start eind jaren zeventig van de vorige eeuw, is er aan het productieproces weinig fundamenteel veranderd.
Cellen die zijn afgeleid van de eierstok van Chinese hamsters (CHO, spreek uit: tsjo) zijn de werkpaarden van de industrie. Om deze cellen een therapeutisch eiwit te laten maken dat dient als basis voor een medicijn, wordt een stukje menselijk DNA in de cel gestopt. Het inbrengen van dit transgen leidt echter lang niet altijd tot een kolonie van cellen die het gewenste eiwit produceert, omdat deze productie vaak verloren gaat bij deling van de oorspronkelijke cel. Farmaceutische bedrijven moeten daarom honderden zo niet duizenden kolonies screenen om erachter te komen in welke kolonies het transgen tot uiting komt.
'Dit komt omdat 98% van het DNA uitstaat', vertelt Arie Otte, hoogleraar aan de Universiteit van Amsterdam en medewerker van Crucell . 'Als het transgen terechtkomt in een deel van het erfelijk materiaal dat afgesloten is, wordt het bij de celdeling tot zwijgen gebracht. Alleen als het toevallig belandt in een deel dat openstaat, komt het tot uitdrukking middels de productie van eiwitten.'
Het onderdrukken van een belangrijk deel van het erfelijke materiaal is op zich functioneel. Het maakt celdifferentiatie mogelijk en zorgt er bijvoorbeeld voor dat viraal DNA, dat een fors deel van het menselijk genoom beslaat, geen kwaad kan.
Maar het feit dat een transgen in de CHO-cel vaak uit gaat of minder goed werkt na celdeling, maakt de biotechnologische productie van medicijnen een extra kostbare aangelegenheid, zegt bestuursvoorzitter Ronald Brus van Crucell . 'Een biotechfabriek om één antistof te produceren kost algauw $ 500 mln. Vandaar dat biotechmedicijnen duur zijn. Sommige geneesmiddelen tegen kanker kosten euro 50.000 per jaar. Als je cellen hebt die meer werkzame stof produceren, gaan de kosten per medicijn omlaag.'
Bepaalde eiwitten zijn verantwoordelijk voor het tot zwijgen brengen van genen. Otte deed samen met collega's onderzoek naar het mechanisme dat ertoe leidt dat sommige genen ontsnappen aan de repressie van deze eiwitten. Zij vonden Star-elementen, een nieuwe klasse van kleine genetische elementen die genen vrijwaren van de onderdrukkende werking van de genoemde eiwitten. De onderzoekers hebben over hun bevindingen over repressie gepubliceerd in gerenommeerde wetenschappelijke tijdschriften, onder meer Nature en Science.
Op basis van dit wetenschappelijke inzicht ontwikkelde Otte in het bedrijf Chromagenics een manier om Star-elementen te identificeren en te selecteren. Hierop heeft Crucell , dat Chromagenics vorig jaar maart overnam, een octrooi gekregen van het Amerikaans octrooibureau. De octrooiaanvraag voor Europa is nog niet afgerond.
De toepassing van Star-elementen in de biotechnologische productie van medicijnen ziet er als volgt uit. Door het transgen dat in de CHO-cellen wordt gestopt te flankeren met schildwachten in de vorm van Star-elementen, komt het transgen binnen het erfelijk materiaal van de cellen vanzelf in een open domein terecht. Daarmee kan de eigenschap van het transgen, de aanmaak van het gewenste eiwit, tot expressie komen.
In een laboratoriumopstelling heeft Crucell inmiddels aangetoond dat de Star-technologie een veel hogere voorspelbaarheid oplevert dat een celkolonie de felbegeerde eiwitten produceert dan de traditionele aanpak, vertelt Otte. Bovendien ligt de productie van kolonies die zijn gemaakt met behulp van de Star-technologie gemiddeld een factor vier hoger dan kolonies waarbij deze aanpak achterwege is gebleven.
Het eindeloos screenen van geschikte kolonies kan achterwege blijven en de productie per kolonie gaat omhoog, vat Ronald Brus de voordelen van de Star-technologie samen voor een industrie waarin jaarlijks circa $ 35 mrd omgaat. 'De kosten van de omzet gaan omlaag. Daarmee komen medicijnen voor kleinere markten binnen bereik die nu niet worden gemaakt omdat de productie te duur is.'
De echte test voor Crucells jongste octrooi komt als de CHO-cellen met het transgen dat voorzien is van Star-elementen, in een roestvrijstalen vat van enkele tientallen kubieke meter worden gestopt om daar na weken pruttelen hun werkzame stof af te scheiden. Een groot voordeel van Star is volgens Brus dat de drempel voor deze test relatief laag is. Crucell gaat er namelijk van uit dat het toevoegen van Star-elementen aan een transgen geen verschil maakt voor de werkzame stof die de celkolonies uiteindelijk produceren - met of zonder Star, de stof is identiek. Dat moet registratie van de verbeterde productiemethode bij de verantwoordelijke autoriteiten een stuk eenvoudiger maken, aldus Brus.
Tot nu toe maakt het risico van het niet verkrijgen van een registratie de industrie kopschuw om voor erkende geneesmiddelen de bestaande productieplatforms los te laten - naast de Chinese hamster zijn dat de NSO-cellen, cellen afkomstig van een muis. Met de cellijn Per.C6, gemaakt uit cellen van het netvlies van een menselijke foetus, heeft Crucell een alternatief in huis. Menig farmacie- en biotechbedrijf heeft de cellijn inmiddels in licentie genomen, maar reserveert die voor toekomstige medicijnen of vaccins.
'Door de eenvoudigere registratie kunnen we met Star sneller de huidige markt binnendringen', zegt Brus. 'We zijn bezig te bewijzen dat de stoffen identiek zijn. Dit jaar willen we de "dealflow" voor Star in gang zetten door de technologie in licentie te geven. Hoe verder wij zijn in onze bewijsvoering, hoe hoger de opbrengsten zullen zijn uit deze licentieovereenkomsten.'
berentsen@fd.nlGiraf