9. De samenstelling van de onderzoekspopulatie is, gemeten aan de hand van een standaard reeks parameters, te kwalificeren als homogeen, de doses MTX in mg/week, verdeelde over de verschillende patiëntengroepen, schommelen tussen 15 en 16, een geringe bandbreedte derhalve. Dit kan men geen achtergrond-medicatie noemen, het is eerder een gebruikelijke basis-medicatie in dit soort onderzoeken. Of het om oraal of subcutaan gebruikte MTX gaat, weet ik niet. Bekend is dat een injectie veel meer placebo-kracht heeft dan een tablet of pil. Maar dit kan moeilijk een verklaring zijn van de hoge placebo-score. Het aantal patiënten in de placebogroep wijkt verder niet af van de vier, met voba behandelde groepen. Ook is het uitgesloten te achten dat de placebogroep (n=69) zeer ongelijk verdeeld is over de 94 onderzoeklocaties, waardoor mogelijk een bias zou ontstaan.
Ik zie als buitenstaander op basis van de vrij gegeven informatie geen anomalieën. Om een lang verhaal kort te maken, ik zie geen enkele verklaring voor de hoge score, laat staan dat er een structurele factor een rol zou spelen. Maar laten de biostatistici en clinici hun werk maar doen. Waarschijnlijk dat een met grotere aantallen patiënten opgezet vervolgonderzoek, weer gangbare placeboscores laat zien. Dus niet langer 60% of 70%, maar ergens tussen de 40 en 50% (wat normaal is).
10. Verder is aan de orde of men ondanks het vertroebelende effect van de placebo-score toch goed zicht op de werkzaamheid van voba heeft gekregen en of de gemeten dosis-respons relatie een voldoende basis biedt voor de keuze van een optimale dosering om fase 3 onderzoek te starten. Zo bezien zou dat geen probleem moeten zijn. De ASC50 en 70 scores wijzen duidelijk in de richting 225mg Q2W + MTX. De remissiescore van voba na 24 weken, eveneens met 225mg Q2W + MTX, bedraagt 49% met een erg kleine onzekerheidsmarge (nominale p<0,001) ten opzichte van placebo). Voor de goede orde: de placebogroep scoort hier (maar) 17%.
11. Dat het management van Ablynx zich in de webcast nog niet uitgesproken heeft over de optimale dosering, (Q2W of Q4W) verbaast mij niet. Immers, een maandelijkse toediening (Q4W) is marketingtechnisch aantrekkelijker. Als dat echter ten koste gaat van de effectiviteit, zoals nu lijkt, dan wordt het een lastige afweging. Zeker wanneer men voba wil inzetten als middel voor de ernstige vormen van reuma waar eerdere biologicals gefaald hebben, kan maximaal effectiviteit geboden zijn: dat wil zeggen een Q2W regime. Dat kan heel goed, want uit de onderzoeken komt tot nu toe een uitstekend veiligheidsprofiel naar voren. Het fase 3 onderzoek komt er dus heus wel, óf met AbbVie óf met een andere partner. Over een scenario over de denkbare opt-out heb ik eerder gepost (zie mijn bijdrage op 17 mei 2016 op dit draadje).
12. Toch is Ablynx is een ongemakkelijke situatie terecht gekomen. De verwachtingen rondom een mogelijk succes van de nieuwe IL-6R remmer vobarilizumab zijn in mijn ogen onhandig gemanaged. De scores in het monotherapie fase 2b onderzoek waren niet 100% overtuigend, juist door het ontbreken van een placebogroep. De parallel uitgevoerde trial, waarin de klinische en niet-klinische parameters van de gecombineerde toediening van voba en methotrexaat (MTX) zijn onderzocht, moest de potentie van voba ten volle tonen. Dat pakt niet helemaal goed uit, vooral ook omdat het management van Ablynx in de webcast niet op alle vragen omtrent de ins en outs van de trial antwoord kon geven. Er is klaarblijkelijk meer diepgaande analyse nodig. Die tijd was niet gegeven omdat men zich verplicht weet om koersgevoelige informatie ‘omgaand’ te publiceren.
13. AbbVie daarentegen bevindt zich in een comfortabele positie. De koers van Ablynx staat fors onder druk, wat hun onderhandelingspositie op de markt verzwakt, terwijl een deel van de buitenwereld twijfelt aan de werkzaamheid, omdat de twee relevante fase 2 studies niet uitblinken in consistentie en duidelijkheid. Dat betekent dat US farmabedrijf een grote vrijheidsgraad heeft om hetzij een positieve (‘wij zagen wat u niet zag”) hetzij een negatieve beslissing (“wij beschikken over een veel minder risicovol alternatief”) te nemen, zonder dat dat hen op kritiek van hun aandeelhouders kan komen te staan. In welke mate AbbVie de onderzoeksopzet van de net gepubliceerde trials heeft beïnvloed, is onduidelijk. Ik ga ervan dat die invloed groter is dan Ablynx publiekelijk wil toegeven.
Tot slot nog een tegeltjeswijsheid: een goed molecuul is zijn gewicht in goud waard, voor patiënten en voor aandeelhouders. Persoonlijk reken ik voba – op grond van ik weet en zie – tot de categorie goede moleculen. De grootbelegger Van Herk heeft dat ook al langer door....