Mijn kort commentaar op het wat hierboven is geschreven en op de uitslagen van het eerst deel van het fase 2 onderzoek van de specifieke 2de generatie JAK 1 remmer* ABT-494 (upadacitinib), toegepast bij de behandeling van de ziekte van Crohn.
- de onderzochte cohorten zijn behoorlijk klein, terwijl de toegepaste doseringen een grote bandbreedte hebben (factor 8!). Die bandbreedte wijst er op dat het onderzochte middel niet snel tot een voor de patiënt gevaarlijke overdosering leidt. De uitkomsten wijzen echter ook op een niet-lineaire dosis-effect relatie, waaruit lastig de optimale dosering (meest gunstige verhouding tussen risico en baten) valt te af te leiden.
- de klinische scores zijn matig tot zeer matig, terwijl de placebo-scores opvallend hoog zijn (waar heb ik dat meer gezien!?); dat maakt een evaluatie er niet makkelijker op. Wel moet ik opmerken dat het voor een buitenstaander steeds lastiger wordt om de uitkomsten op hun waarde en relevantie te schatten. De onderzoeksopzet wordt steeds complexer, de placebogroep steeds minder ‘placebo’ (door alle concomiterende medicatie) en de statistische bewerkingsmethode steeds geavanceerder.
- het afbouwen van de aanvankelijke comedicatie met orale corticosteroïden geeft een beter zicht op de feitelijke werkzaamheid van upadacitinib; cortico’s verlagen de kans op een infectie niet, ze maskeren slechts een eventuele infectie, wat risicoverhogend is voor de patiënt omdat de in een laat stadium optredende exacerbatie lastig(er) te bestrijden is.
- filgotinib scoort zo op het oog een stuk gunstiger dan upadacitinib, hoewel een vergelijking mank gaat: het is immers geen head-to-head onderzoek. Ook bij filgotinib zijn de onderzochte cohorten relatief klein en de placeboscore hoog.
- via de ziekte van Crohn wil AbbVie – evenals Galapagos - zo snel als mogelijk de markt voor immunologische middelen bereiken. Of dat lukt met een nog te bepalen optimale dagdosering, acht ik, mede gezien de serieuze bedenkingen van de FDA** bij baricitinib voor RA, geen eenvoudige zaak.
- AbbVie is er naar mijn mening altijd vanuit gegaan dat ABT-494 niet gepositioneerd kan (en hoeft te) worden als middel van de eerste keus voor RA. Voor CD zal dat waarschijnlijk niet anders zijn. Maar je kunt je langzamerhand afvragen of - gezien alle actuele ontwikkelingen - AbbVie zijn strategie rondom de opvolging van Humira al definitief heeft uitgestippeld. Ik denk het niet. Verrassingen (inlicensering?) zijn niet uitgesloten.
* Zo wordt het molecuul alom gekarakteriseerd, niet alleen door AbbVie; dus niet als JAK 1/2/3-remmer!
** We weten overigens nog altijd niet wat de precieze bezwaren van de FDA zijn, omdat Eli Lilly daarover tot nu toe niets heeft bekend gemaakt. In ieder geval heeft de FDA zijn bestaansrecht weer eens benadrukt, met name in de richting van de Trump administratie!